Ihr Körper hat verschiedene Arten von weißen Blutkörperchen. Eine Art, der Lymphozyt , kommt in zwei Haupttypen vor: die B-Zelle und die T-Zelle. Im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung befassen wir uns hauptsächlich mit diesem zweiten Typ, der T-Zelle.
Also, was ist die chimäre Antigenrezeptor (CAR) -T-Zelltherapie? Kurz gesagt ist es eine innovative Therapie, die Ihre eigenen T-Zellen genetisch so programmiert, dass sie Krebs besser erkennen und angreifen können.
Es ist eine der vielen Arten von Immuntherapien , die erforscht werden. Wenn Sie sich für die Biotechnologie hinter dieser Art von Therapie interessieren, bietet eine detailliertere Erklärung, wie CAR T-Zelltherapie funktioniert , diese Perspektive.
Im Mittelpunkt stehen dabei diese "lebenden Therapien" und andere ähnliche Behandlungen, die durch T-Zellen - die "Immunsystemsoldaten" Ihres Körpers - arbeiten, um Krebs zu bekämpfen, indem sie die Tumorzellen erkennen und angreifen. Einige Krebstherapien, die die T-Zellen Ihres Körpers verwenden, wurden bereits genehmigt, und andere werden voraussichtlich bald folgen.
Den Weg mit immunbasierten Behandlungen ebnen
An dem Immunsystem des Körpers zu basteln, um gegen Krebs anzukämpfen, ist nicht völlig neu. In der Tat gibt es Beispiele für solche Therapien (die sich auf die T-Zell-Antwort konzentrieren), die bereits von der FDA zugelassen wurden: Sipuleucel-T, Ipilimumab und Blinatumomab.
Behandlung | Krebs Typ | Immunsystem-Aktion |
Sipuleucel-T (Provenge) | Bestimmte Fälle von fortgeschrittenem Prostatakrebs |
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Ipilimumab (Yervoy) | Bestimmte Fälle von malignem Melanom Hautkrebs |
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Blinatumomab (Blincyto) | Rückfall oder refraktäre B-Zell-Vorläufer akute lymphoblastische Leukämie (ALL) bei Erwachsenen und Kindern |
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Einer von ihnen, Sipuleucel-T, klingt sehr ähnlich wie eine CAR-T-Zelltherapie, indem er Ihre Immunzellen verwendet, die zuerst aus dem Blutstrom einzeln gesammelt und dann im Labor verarbeitet werden; sie werden aktiviert und dazu gebracht, auf die Tumorzellen besser ansprechbar zu sein, und werden dann als Therapie in den Blutkreislauf zurückgeleitet.
Sipuleucel-T wird jedoch als "autologer Impfstoff" oder "autologe zelluläre Immuntherapie" und nicht als CAR-T-Zelltherapie angesehen, da die Immunzellen darauf trainiert werden, zu antworten, anstatt genetisch manipuliert zu werden, um auf die Tumorzellen zu reagieren .
Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab (oben) arbeiten mit den verschiedenen Mechanismen Ihres Immunsystems beim "Bremsen" oder "Treten auf das Gaspedal" des körpereigenen Immunsystems, um Ihre Immunabwehr gegen Krebs zu stärken. Ipilimumab ist nur ein Beispiel für eine Medizin, die auf diese Weise funktioniert. Ein weiteres Beispiel für einen Immun-Checkpoint-Inhibitor ist Pembrolizumab (Keytruda), das auf einen "Ein-Aus-Schalter" für T-Zellen zielt, der als PD-1 bezeichnet wird.
CAR-T-Zell-Therapien: Wahre "lebende Drogen"
CAR-T-Zelltherapien sind jedoch eindeutig ihre eigene eigenständige Einheit. T-Zellen werden aus Ihrem Körper entnommen, genetisch programmiert, um Tumorzellen besser zu erkennen und zu töten, und dann als lebende Therapie wieder eingeführt. Die Zellen können in weniger als 21 Tagen gentechnisch verändert und gezüchtet werden und dann werden sie wieder in den Blutstrom infundiert.
CAR-T-Zell-Therapie ist nicht die Art von Therapie, die verwendet würde, bevor andere Behandlungen versucht werden - zumindest derzeit nicht. Diese neueren Behandlungen ergeben sich im Allgemeinen aus der unglücklichen Tatsache, dass für Patienten mit einer Krankheit im Spätstadium traditionelle Krebsbehandlungen, einschließlich Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie, oft eine begrenzte Wirksamkeit bieten.
Daher sind CAR-T-Zelltherapien bisher nur für Patienten verfügbar, die sich an klinischen Studien beteiligt haben, da die Behandlung in den USA als recherchierend gilt, was sich jedoch bald ändern könnte. CAR-T-Zelltherapien könnten bereits 2017-2018 FDA-zugelassen und außerhalb von klinischen Studien verfügbar sein.
Es folgt eine kurze Liste einiger Hauptkandidaten, die klinisch entwickelt werden.
CTL019 (tisagenlecleucel) von Novartis
CTL019 ist eine CD19-spezifische T-Zell-Therapie mit dem chimären Antigenrezeptor (CAR).
Beginnen wir damit, den vorherigen Satz auszupacken: CD19 ist ein Molekül auf bestimmten Immunzellen, B-Zellen genannt, und diese Zellen können die Quelle bestimmter Arten von Leukämie und Lymphomen sein .
Eine einzelne Dosis von CTL019 hat in Studien, in denen die Behandlungsmöglichkeiten knapp wurden, lange Remissionen und möglicherweise Heilungserscheinungen gebracht (wir wissen es noch nicht).
Hier ein Überblick über Krankheiten, für die CTL019 derzeit in Erwägung gezogen wird:
- CTL019 erhielt die FDA Breakthrough Therapy-Bezeichnung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem / refraktärem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL). (Lymphome werden im Allgemeinen in zwei grundlegende Gruppen eingeteilt: Hodgkin und Non-Hodgkin. Die häufigste Form des Non-Hodgkin-Lymphoms ist DLBCL).
- CTL019 steht ebenfalls zur Zulassung für die Behandlung von rezidivierten oder refraktären pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (ALL) zur Verfügung.
CTL019 erhielt eine einstimmige (10-0) Zustimmung des Onkologic Drugs Advisory Committee der FDA, was bedeutet, dass die Dinge vielversprechend für die endgültige Zulassung sind. Novartis strebt die Zulassung von CTL019 zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer B-Zell ALL bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten an. Leukämie ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter und ALL ist die häufigste Form, die für etwa 25 Prozent der Krebsfälle im Kindesalter verantwortlich ist. Es gibt verschiedene Arten von ALL, einschließlich B-Zell-ALL und T-Zell-ALL, und Subtypen können ihre eigenen Prognosen tragen.
CTL019 steht derzeit unter vorrangiger Prüfung, und die rechtzeitige Zulassung würde es zur ersten verfügbaren CAR-T-Zelltherapie machen. Die CAR-T-Zell-Behandlung wäre nur für die kleine Anzahl von Kindern und jungen Erwachsenen verfügbar, deren Leukämie nicht auf die Standardversorgung anspricht. Diese Patienten haben typischerweise eine schlechte Prognose, aber in der zulassungsentscheidenden Studie, die die Therapie in fast einem Dutzend Ländern testet, gingen 83 Prozent der Patienten in Remission. Ein Jahr später blieben zwei Drittel so.
Da die Behandlung nicht nur die leukämischen B-Zellen zerstört, sondern auch die gesunde, keimhemmende Variante, müssen die Patienten behandelt werden, um sie vor einer Infektion zu schützen. Sie erhalten alle paar Monate Infusionen von Immunglobulinen als Schutzmaßnahme.
Eine der häufigsten Nebenwirkungen ist das Zytokinfreisetzungssyndrom, das hohes Fieber und grippeähnliche Symptome verursacht, die in manchen Fällen so gefährlich sein können, dass der Patient auf der Intensivstation landet. Die andere große Sorge ist die Neurotoxizität, die zu vorübergehender Verwirrung oder potenziell tödlicher Hirnschwellung führen kann.
Um die Patientensicherheit zu gewährleisten, plant Novartis keine typische Produkteinführung, bei der ein Medikament so weit und so aggressiv wie möglich eingesetzt wird. Die Firma wird stattdessen 30 bis 35 medizinische Zentren benennen, um die Behandlung zu verwalten. Viele von ihnen nahmen an der klinischen Studie teil, und alle haben umfangreiche Schulungen erhalten.
Oxicattagene Ciloleucel von Kite Pharma
Kite Pharma mit Sitz in Santa Monica, Kalifornien, ist ein Unternehmen, das sich auf CAR- und T-Zell-Rezeptor-Zelltherapien konzentriert. Kite entwickelt eine CAR-T-Zell-Therapie namens Axicabtagene Ciloleucel, die derzeit in den USA zur Behandlung von Patienten mit refraktärem aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) bevorzugt wird. Patienten mit refraktärer aggressiver NHL haben eine schlimme Prognose mit einer nur 50-prozentigen Überlebenschance von sechs Monaten. Dies unterstreicht den dringenden medizinischen Bedarf für diese Patienten.
Wie CTL019 zielt auch Axicabtagene ciloleucel auf das Antigen CD19, ein Protein, das auf der Zelloberfläche von B-Zell-Lymphomen und Leukämien exprimiert wird. Die T-Zellen des Patienten werden so konstruiert, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren, um auf das Antigen CD19 zu zielen.
Im Prozess der Medikamentenentwicklung und -freisetzung weist Axicabtagene ciloleucel ein ähnliches Profil auf wie CTL019, da der Fokus auf malignen Erkrankungen mit B-Zell-Ursprung, aber B-Zell-ALL nicht Teil der klinischen Entwicklung zu sein scheint in diesem Moment.
Hier ist eine Übersicht über Krankheiten, für die derzeit Axicabtagene ciloleucel in Betracht gezogen wird:
- Acicabtagene ciloleucel wurde Breakthrough Therapy Designation Status für diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), transformierte follikuläre Lymphome (TFL) und primären mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL) durch die US-FDA und Priority Medicines (PRIME) regulatorische Unterstützung für DLBCL in der EU.
Die Zulassung als Durchbruchstherapie durch die FDA wird durch Daten aus der ZUMA-1-Phase-2-Studie unterstützt, die den primären Endpunkt der objektiven Ansprechrate (ORR) nach einer einzigen Infusion von Axicabtagene Ciloleucel mit 82 Prozent (p <0,0001) erreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,7 Monaten hatten 44 Prozent der Patienten eine anhaltende Remission, bei 39 Prozent der Patienten bestand eine vollständige Remission (CR).
Häufige unerwünschte Ereignisse umfassen die Erschöpfung der gesunden Zellen, die Infektionen bekämpfen und Blut gerinnen helfen. Wie bei CTL019 wird eine der häufigsten Nebenwirkungen das Zytokinfreisetzungssyndrom genannt, das hohes Fieber und grippeähnliche Symptome verursacht, die in manchen Fällen so gefährlich sein können, dass der Patient auf der Intensivstation landet. Enzephalopathie kann zu vorübergehender Verwirrtheit oder potentiell tödlicher Hirnschwellung führen. Während des Zulassungsverfahrens gab es drei Todesfälle, nicht aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit, von denen zwei Ereignisse mit Axicabtagene ciloleucel in Zusammenhang standen. Auch hier wird erwartet, dass die klinische Entwicklung dieser Medikamente mit Vorsicht verläuft.
GoCAR-T, Kandidat für solide Tumore von Bellicum Pharmaceuticals
Bellicum Pharmaceuticals, Inc. mit Sitz in Bellicum, USA, hat Arzneimittelkandidaten, die BPX-601 (GoCAR-T-Kandidat für solide Tumore, entwickelt mit dem proprietären iMC-Aktivierungsschalter zur Verbesserung der Wirksamkeit, Phase I) und BPX-701 (hoch; -affiner TCR-Kandidat für solide Tumore , entwickelt mit dem CaspaCIDe-Sicherheitsschalter, Phase I).
Also, was bedeutet das alles? Im Wesentlichen arbeitet diese Gruppe an der Verfeinerung der CAR-T-Zellen-Technologie, um dem Arzt mehr Kontrolle über die T-Zell-Antwort zu ermöglichen. GoCAR-T-Zellen sind so konzipiert, dass sie nur dann vollständig aktiviert werden, wenn sie sowohl den Krebszellen als auch einem Mittel namens Rimiducid ausgesetzt sind. Idealerweise wäre der Kliniker in der Lage, den Grad der Aktivierung der CAR-T-Zellen durch Anpassen des Zeitplans der Rimiducid-Verabreichung zu steuern, aber die Zellabtötung würde immer noch auf tumorabhängige Weise erfolgen.
Andere Kandidaten
Juno ist ein Unternehmen, das sich jetzt auf JCAR017 konzentriert, ein CAR-T-Zellprodukt, das auf CD19 abzielt. Juno möchte JCAR017 bereits 2018 für NHL auf den Markt bringen. Bei diesen Bemühungen ist das Unternehmen Partner von Celgene.
ZIOPHARM Oncology hat ein CD19-spezifisches Produkt und arbeitet an einer CD33-spezifischen CAR T-Zelltherapie für rezidivierte / refraktäre akute myeloische Leukämie (AML). NantKwest ist ein Immuntherapieunternehmen, das sich auf die Verwendung von natürlichen Killerzellen (NK) zur Behandlung von Krebs, Infektionskrankheiten und entzündlichen Erkrankungen spezialisiert hat.
Die NK-Zell-basierte Plattform des Unternehmens wurde entwickelt, um den Zelltod gegen Krebs oder infizierte Zellen durch drei verschiedene Wirkungsweisen zu induzieren - direktes Abtöten unter Verwendung von aktivierten NK-Zellen (aNK); Antikörper-vermittelte Abtötung unter Verwendung von hanKs und gezielte aktivierte Abtötung unter Verwendung von taNKs.
Ein Wort von
Einige der frühen Ergebnisse der CAR-T-Zelltherapie waren sehr aufregend und boten neue Therapien für Patientengruppen an, die solche Optionen noch nie hatten. Es gab jedoch auch Fehler und ein gewisses Maß an Fehlerbehebung, um diese Therapien so effektiv wie möglich mit der geringsten Toxizität zu machen.
Wenn Forscher mehr über die Immunantwort erfahren, die in diesen Therapien genutzt wird, und die Auswirkungen auf die gezielten Malignitäten, sollte ein klareres Bild der Risiken und Vorteile entstehen.
> Quellen:
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> Kite erhält von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA den Prüfbericht für "Acicattagene Ciloleucel". http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Zugriff im Juli 2017.
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> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-zielgerichtete CAR-T-Zell-Therapeutika für hämatologische Malignome: Interpretation klinischer Ergebnisse bis heute. Blut . 2016; 127 (26): 3312-3320.