Fasenra zur Behandlung von schwerem, eosinophilem Asthma

Im November 2017 genehmigte die FDA das biologische Fasenra zur Behandlung von eosinophilem Asthma

Im November 2017 hat die FDA ein neues Biologikum zur ergänzenden Behandlung von schwerem Asthma nach eosinophiler Entzündung (dh eosinophiles Asthma), genannt Benalizumab (Fasenra), zugelassen.

Laut dem NIH ist ein biologisches Mittel "eine Substanz, die aus einem lebenden Organismus oder seinen Produkten hergestellt wird und zur Vorbeugung, Diagnose oder Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten verwendet wird.

Zu den biologischen Wirkstoffen gehören Antikörper, Interleukine und Impfstoffe. "Ein biologisches Mittel kann auch als biologisches Mittel, biologisches Mittel oder biologisch bezeichnet werden.

Weltweit haben etwa 315 Millionen Menschen Asthma. Von diesen Menschen haben zwischen fünf und zehn Prozent schweres Asthma und können, wenn sie dazu in Frage kommen, von einer biologischen Intervention profitieren.

Wie funktioniert Fasenra?

Um zu verstehen, wie Fasenra funktioniert, ist es wichtig, die Beziehung zwischen Eosinophilen, einer Art weißer Blutkörperchen und Asthma zu untersuchen. Typischerweise schützen uns Eosinophile vor parasitischen Würmern. Bei unangemessener Aktivierung können Eosinophile Gewebe schädigen und Asthma verursachen. Die Produktion und Funktion von Eosinophilen wird durch ein Zytokin namens Interleukin-5 (IL-5) beeinflusst.

Fasenra ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen IL-5-Rezeptoren wirksam ist, die auf Eosinophilen lokalisiert sind. In einem Artikel von Current Medical Research and Opinion aus dem Jahr 2015 stellen Goldman und Mitautoren fest: "Benralizumab [Fasenra] induziert eine direkte, schnelle und nahezu vollständige Depletion von Eosinophilen durch eine verstärkte antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität, einen apoptotischen Prozess der Eliminierung von Eosinophilen mit natürlichen Killerzellen. "Im Wesentlichen vermittelt Fasenra die Eliminierung von Eosinophilen.

Andere monoklonale Antikörper gegen IL-5-Mepolizumab (Nucala) und Reslizumab (Cinqair) binden IL-5 und bewirken damit eine Eosinophilreduktion durch passive und indirekte Mittel. Wie Fasenra sind sowohl Nucala als auch Cinqair Zusatztherapien.

ZONDA Klinische Studie

Während der Phase-III-ZONDA-Studie haben AstraZeneca-Forscher untersucht, ob die Verabreichung von Fasenra die Notwendigkeit einer oralen Glukokortikoidtherapie zur Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle bei Patienten mit persistierender Eosinophilie oder einer Erhöhung der Anzahl von Eosinophilen im Blut reduzieren könnte.

Wichtig ist, dass eine Langzeitbehandlung mit systemischen oder oralen Glukokortikoiden viele negative Nebenwirkungen hat, die das muskuloskelettale, endokrine, kardiovaskuläre und zentrale Nervensystem betreffen. Menschen, die über längere Zeit orale Glukokortikoide einnehmen, erfahren eine verminderte Lebensqualität. Leider sind zwischen 32 und 45 Prozent der Menschen mit schwerem Asthma, die bereits hochdosierte inhalative Glucocorticoide und Bronchodilatatoren einnehmen, auf die häufige (dh Aufrechterhaltung) orale Glucocorticoidtherapie angewiesen, um ihr Asthma zu kontrollieren.

In der ZONDA-Studie wurden 369 Patienten eingeschlossen und 220 dieser Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert. Während der 28-wöchigen Studie erhielt die erste experimentelle Gruppe alle vier Wochen subkutane Injektionen von Fasenra, die zweite experimentelle Gruppe erhielt alle acht Wochen subkutane Injektionen von Fasenra, und die Kontrollgruppe erhielt Placebo-Injektionen. Darüber hinaus verringerten die Forscher die oralen Glukokortikoid-Dosen, die von allen drei Gruppen genommen wurden, auf ein minimales Niveau, das zur Bekämpfung von Asthma benötigt wird. Die Forscher beurteilten auch jährliche Asthma-Exazerbationsraten, Lungenfunktion, Symptome und Sicherheit.

Hier sind die Ergebnisse der klinischen Studie:

• In beiden experimentellen Gruppen, die Fasenra einnahmen, lagen die endgültigen medianen oralen Glukokortikoiddosen um 75 Prozent niedriger als diejenigen zu Studienbeginn.

• In der Placebo-Gruppe war die mediane orale Glucocorticoiddosis um 25 Prozent niedriger als zu Studienbeginn.
• Teilnehmer, die Fasenra einnahmen, zeigten eine mehr als viermal so hohe Wahrscheinlichkeit einer Reduktion der oralen Glukokortikoiddosis als Placebo.
• In der experimentellen Therapie, die Fasenra alle vier Wochen einnahm, fiel die jährliche Inzidenz von Asthma-Exazerbationen um 55 Prozent im Vergleich zu der der Kontrollgruppe.
• In der experimentellen Therapie, die Fasenra alle acht Wochen einnahm, fiel die jährliche Inzidenz von Asthma-Exazerbationen um 70 Prozent im Vergleich zu der der Kontrollgruppe.
• Die Lungenfunktion, die mit dem forcierten exspiratorischen Volumen in 1 Sekunde gemessen wurde (FEV1), unterschied sich bei denjenigen, die Fasenra einnahmen, nicht signifikant im Vergleich zu denen, die Placebo einnahmen.

• Fünfzig Prozent der Patienten, die Basisdosis Prednison (dh orale Glucocorticoide) erhielten, die weniger als oder gleich 12,5 mg pro Tag waren, konnten ihre Verwendung von oralen Glucocorticoiden während der Einnahme von Fasenra vollständig abbrechen.
• Bei den Patienten, die Fasenra erhielten, wurden im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, unterschiedliche Maße zur Beurteilung der Lebensqualität im Zusammenhang mit Asthma herangezogen. Einige Maßnahmen zeigten eine Verbesserung der Asthmasymptome und andere zeigten keine Veränderung im Vergleich zu den Patienten, die Placebo einnahmen.
• Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war bei Patienten, die Fasenra und Placebo einnahmen, ähnlich, was darauf hindeutet, dass Fasenra wahrscheinlich sicher ist.

Also, worauf bezieht sich eine Asthma-Exazerbation? Laut Nair und Kollegen:

Eine Asthma-Exazerbation wurde als Verschlechterung von Asthma definiert, die zu einer vorübergehenden Erhöhung der systemischen Glucocorticoid-Dosis für mindestens 3 Tage führte, um die Symptome zu behandeln, eine Notaufnahme durch Asthma, die zu einer Behandlung mit einem systemischen Glucocorticoid zusätzlich zu dem des Patienten führte regelmäßige Pflege Medikamente oder ein stationärer Krankenhausaufenthalt wegen Asthma.

Während der ZONDA-Studie hatten 166 Patienten oder 75 Prozent der Patienten, die Fasenra einnahmen, mindestens eine Nebenwirkung. Hier ist die Aufschlüsselung der Nebenwirkungen, die während der klinischen Studie beobachtet wurden:

• Nasopharyngitis (17 Prozent)
• Verschlechterung des Asthmas (13 Prozent)
• Bronchitis (10 Prozent)

Bemerkenswerterweise bezieht sich Nasopharyngitis auf eine Entzündung der Nase und der oberen Atemwege. Der Begriff Erkältung bezieht sich auf Nasopharyngitis. Bronchitis bezieht sich auf eine Entzündung der unteren Atemwege oder Bronchien in der Lunge.

Insgesamt erlebten 28 Patienten (13 Prozent), was die Forscher als "schwerwiegende" Nebenwirkungen empfanden - am häufigsten war die Verschlimmerung von Asthma. Nur zwei Patienten, die Fasenra einnahmen, mussten das Medikament absetzen. Diese beiden Patienten starben tatsächlich während des Versuchs, aber von Ursachen, die nichts mit der Verabreichung von Fasenra zu tun hatten - ein Patient starb an Herzversagen und der andere starb an einer Lungenentzündung. (Beide Patienten hatten eine Reihe anderer Erkrankungen oder Komorbiditäten.)

Die Forscher folgerten, dass bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma die Erhaltungsdosis einer oralen Glukokortikoidtherapie bei denjenigen, die Fasenra alle acht Wochen erhielten, reduziert werden konnte. In der ZONDA-Studie fanden die Forscher heraus, dass die jährliche Inzidenz von Asthma-Exazerbationen bei Patienten, die Fasenra alle acht Wochen einnehmen, niedriger ist als bei Patienten, die alle vier Wochen das Medikament einnehmen.

Zusätzliche klinische Studien

In zwei weiteren klinischen Studien, SIROCCO und CALIMA, untersuchten die Forscher auch die Fasenra-Wirksamkeit. In diesen Studien, die mehrere Monate vor den Ergebnissen der ZONDA-Studie veröffentlicht wurden, fanden die Forscher, dass subkutane Injektionen von Fasenra alle vier oder acht Wochen Asthma-Exazerbationen reduzierten, die Lungenfunktion verbesserten (dh die FEV1-Werte erhöhten), die Symptomkontrolle verbesserten erschöpfte Blut-Eosinophile bei Patienten mit Zählungen von mehr als 300 Zellen / Mikroliter. Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass - obwohl statistische Tests nicht ausgewertet wurden - die Gabe von Fasenra alle acht Wochen wirksamer zu sein schien als die Verabreichung des Wirkstoffs alle vier Wochen. Wichtig ist, dass die Verabreichung des Medikaments alle acht Wochen die Medikationsbelastung für den Patienten verringerte.

Seltsamerweise kam es während der ZONDA-Studie bei 20 Prozent der Patienten, die Fasenra einnahmen, zu keiner Verringerung der oralen Glucocorticoiddosen, obwohl die Anzahl der Blut-Eosinophilen bei diesen Patienten derjenigen ähnlich war, bei der die maximale orale Glucocorticoiddosis am größten war. Nair und Kollegen stellen die Hypothese auf, dass "möglicherweise die Anwesenheit von Blut-Eosinophilie das Eosinophil bei einigen Patienten nicht als Schlüssel-Effektorzelle identifiziert."

Während einer Subanalyse der SIROCCO- und CALIMA-Studien untersuchten Goldman und die Forscher, ob Fasenra die Asthma-Exazerbationsrate bei Patienten unabhängig von Eosinophilenzahlen reduzieren könnte. Die Forscher fanden heraus, dass bei Menschen mit niedrigeren Eosinophilenzahlen - Zählungen größer oder gleich 150 Zellen / Mikroliter - Fasenra "die Belastung durch Krankheits- und Gesundheitskosten für diese schwer behandelbare Bevölkerung mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten reduziert."

In ähnlicher Weise haben frühere klinische Studien gezeigt, dass die anderen beiden derzeit auf dem Markt befindlichen Anti-IL-5-Antikörper, Nucala und Cinqair, bei Patienten mit niedrigeren Eosinophilenzahlen im Blut (dh größer oder gleich 150 Zellen / Mikroliter) wirksam sind. .

Typischerweise umfasst der Goldstandard für die Diagnose von eosinophilem Asthma die Visualisierung von Entzündung in Bronchialluftwegen, basierend auf der Untersuchung von Biopsie oder induziertem Sputum. Diese Verfahren sind jedoch schwierig durchzuführen und erfordern ein spezielles Training; Daher werden sie nicht routinemäßig eingesetzt. Stattdessen sind die Kliniker auf Blut-Eosinophilenzählungen angewiesen, die, obwohl sie den Schweregrad des Asthmas vorhersagen, nicht perfekt sind. Darüber hinaus variieren die Eosinophilenzahlen je nach Zeitpunkt sehr stark und sind auch gegenüber einer Kortikosteroidbehandlung empfindlich.

Laut Goldman und Co-Autoren:

Die Ergebnisse der aktuellen Analysen unterstreichen die möglichen Einschränkungen bei der Definition wahrscheinlicher Responder auf eine Eosinophil-Depletionstherapie, basierend auf einer Blut-Eosinophilenzahl von [300 Zellen / Mikroliter] allein. Es ist eine detailliertere Charakterisierung des eosinophilen Phänotyps über die Anzahl der Blut-Eosinophile hinaus erforderlich, die eine Kombination von klinischen Merkmalen (z. B. Nasenpolyposis) zusammen mit Blut-Eosinophilenzählungen verwendet. Die Anzahl der Eosinophilen im Blut sollte zu verschiedenen Zeitpunkten gemessen werden, um Variabilitätsprobleme anzugehen, die bei Patienten mit eosinophilen Entzündungen zu verpassten Diagnosen führen können.

Fasenra gegen den Wettbewerb

Derzeit ist unklar, wie sich Fasenra gegen die anderen Biologics richtet, die auf IL-5 abzielen: Nucala und Cinqair. In einem Artikel mit dem Titel "Benralizumab zur Behandlung von Asthma" schreiben Saco und Koautoren, dass Fasenra wahrscheinlich weniger häufig als Nucala und Cinqair verabreicht werden muss. Zum Vergleich der drei Medikamente schreiben die Forscher aber auch:

Bei allen drei Biologika treten einige Verbesserungen der Asthmasymptomwerte und der Lebensqualität auf, aber die klinische Aussagekraft dieser Verbesserungen ist weniger eindeutig ... Bis die Qualität der randomisierten kontrollierten Studien die drei direkt vergleicht, bleibt die Auswahl unter ihnen für die Behandlung von eosinophilem Asthma schwierig.

AstraZeneca, der Hersteller von Fasenra, plant, das Medikament niedriger zu bewerten als Nucala und Cinqair, die anderen derzeit auf dem Markt erhältlichen Zusatz-IL-5-Biologika. Obwohl die Preise für Medikamente aufgrund verschiedener Faktoren variieren, kostet Nucala Schätzungen zufolge etwa $ 32.500 pro Jahr, und Cinqair kostet ungefähr dasselbe. Da Fasenra weniger häufig als diese anderen Biologika verabreicht werden kann, wäre der Preis auch niedriger.

> Quellen:

> Goldman M et al. Der Zusammenhang zwischen der Anzahl der Blut-Eosinophilen und der Benralizumab-Wirksamkeit bei Patienten mit schwerem, unkontrolliertem Asthma: Teilanalysen der Phase-III-Studien SIROCCO und CALIMA. Aktuelle medizinische Forschung und Meinung . 2017; 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.

> Nair P. et al. Orale Glukokortikoid-sparende Wirkung von Benalizumab bei schwerem Asthma. Das New England Journal der Medizin . 2017; 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.

> Saco TV et al. Benralizumab zur Behandlung von Asthma. Gutachten der klinischen Pharmakologie. Expert Review der klinischen Immunologie . 2017; 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.

> Wardlaw AJ. Eosinophile und verwandte Störungen. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Presse OW, Burns LJ, Caligiuri M. Hrsg. Williams Hämatologie, 9e New York, NY: McGraw-Hill