Unsere Immunsysteme sind wahre Wunder - sie halten unsere wimmelnden Darmbakterien unter Kontrolle; Sie kämpfen gegen eine Flut von eindringenden Viren und beseitigen erfolgreich die meisten Krebserkrankungen, lange bevor sie zu einem Problem werden. Wichtige Entdeckungen auf dem Gebiet der Immuntherapie in den letzten 20 Jahren haben zu bedeutenden neuen Entwicklungen in Therapien geführt, die die Funktion des Immunsystems weiter verbessern.
Evolution der Immuntherapie
Bevor Sie sich mit den Möglichkeiten der Immuntherapie für Prostatakrebs befassen, beachten Sie, dass es auf dem Weg zu einer effektiven Immuntherapie viele Fehlstarts und vorzeitige Siegeserklärungen gegeben hat. Zum Beispiel hat die FDA vor 20 Jahren Interleukin 2 für Melanom zugelassen. Trotz einer nur 10-prozentigen Ansprechrate und stark toxischen Wirkungen gab Interleukin 2 einen Hoffnungsschimmer zu einer Zeit, als das metastasierende Melanom völlig hoffnungslos und unbehandelbar war. Die Droge war eine kleine, aber hoffnungsvolle Ermutigung für zukünftige, effektivere Therapie.
Jetzt hören wir von dramatischen Umbrüchen auf dem Gebiet der Melanombehandlung. Zum Beispiel sagten uns die Medien kürzlich, dass wir uns auf das Ende von Präsident Jimmy Carter vorbereiten sollten - sein Melanom hatte sich im Gehirn ausgebreitet. Dann hatte ein scheinbares Wunder - ein neues Immuntherapeutikum - ihn krebsfrei gemacht. Falsche Nachrichten? Ganz und gar nicht. Moderne Immuntherapie kann aus hoffnungslosen Fällen Remissionen machen.
Wie sind die radikalen Fortschritte zustande gekommen? Das Verständnis des inneren Systems des Immunsystems hat sich enorm vertieft. In einfachen Worten, wir wissen jetzt, dass das Immunsystem aus drei Hauptkomponenten besteht:
- Regulatorische Zellen, sogenannte TRegs, verhindern, dass die Überaktivität des Immunsystems außer Kontrolle gerät.
- Killer-T-Zellen greifen die Krebszellen an und töten sie.
- Dendritische Zellen arbeiten als Detektorzellen, indem sie Krebs ausfindig machen und lokalisieren und dann das Immunsystem so lenken, dass es weiß, welche Zellen zerstört werden sollen. Dendritische Zellen, nachdem sie Krebs erkannt haben, führen die Killerzellen dazu, "nach Hause" zu gehen und Krebs anzugreifen.
Provenge für Prostatakrebs
Prostate Krebs war ein relativ früher Teilnehmer an der Immun-Partei, als Provenge von der FDA im Jahr 2010 genehmigt wurde. FDA-Zulassung basiert auf den Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studie, die Provenge verbesserte Lebenserwartung für Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs um 22,5 Prozent.
Provenge arbeitet mit einer innovativen Methode, die die dendritische Zellaktivität erhöht. Wie bereits erwähnt, sind die dendritischen Zellen die "Bluthunde" des Immunsystems, die Krebszellen aufspüren und lokalisieren können. Das Provenge-Verfahren beruht auf einer Extraktion mit Leukapherese zur Entfernung der dendritischen Zellen. Diese Zellen werden dann im Labor verarbeitet, so dass sie Prostatasäurephosphatase (PAP) erkennen können - ein häufiges molekulares Merkmal, das sich auf der Oberfläche von Prostatakrebszellen befindet. Sobald sie aktiviert sind, werden die dendritischen Zellen wieder in das Blut des Patienten infundiert, wo sie die Killer-T-Zellen stimulieren, um die Krebszellen besser zu identifizieren und anzugreifen, da sie in der Lage sind, das PAP-Oberflächenmerkmal zu identifizieren und es als Ziel zu verwenden.
Provenge könnte als die ultimative personalisierte Krebstherapie angesehen werden, da dendritische Zellen aus dem Blut jedes Patienten gefiltert werden, im Labor verstärkt werden, um Prostatakrebszellen anzugreifen, und dann wieder in den gleichen Patienten reinfundiert werden. So aufregend diese Technologie klingt, mag es überraschen zu hören, dass Ärzte und Patienten sich nur langsam auf die Idee, Provenge zu verwenden, erwärmt haben. Diese lethargische Haltung gegenüber der Übernahme von Provenge war unerwartet, als Provenge zum ersten Mal auf den Markt kam, da viele immunverstärkende alternative Therapien wie Graviola, Shiitake-Pilze, Pau de Arco und Essiac-Tee populär waren.
Warum sollte man zögern, eine FDA-zugelassene Art der Immuntherapie zu verwenden?
Kritikpunkte
Kritiker wiesen darauf hin, dass Provenge teuer ist und dass der durchschnittliche Empfänger nur drei oder vier Monate lebt. In der realen Welt der Krebstherapie (nicht in der Welt der klinischen Studien) ist dies jedoch eine falsche Annahme. Männer, die an klinischen Studien teilnehmen, sind nicht repräsentativ für typische Prostatakrebspatienten, die von der FDA zugelassene Therapien erhalten. Im Allgemeinen haben Männer, die sich in klinischen Studien befinden, die weit fortgeschrittene Krankheit. Dies liegt daran, dass Patienten die klinische Prüfung erst nach dem Scheitern der Standardbehandlungen durchführen.
Daher ist das Überleben von Männern in einer klinischen Studie tendenziell relativ kurz, unabhängig von der Art der Behandlung, die verabreicht wird. Nichtsdestoweniger muss jedes Medikament, das nachweislich das Überleben unter diesen ungünstigen Umständen verlängert, Folgeschäden sein. Aus diesem Grund erhalten Medikamente, die eine Verlängerung des Überlebens zeigen, die Zulassung der FDA. Der Punkt ist, dass das Medikament bessere Ergebnisse zeigen wird, wenn es verwendet wird, um Männer in einem früheren Stadium zu behandeln.
Behandlung in verschiedenen Stadien
Die Prämisse, dass Provenge einen größeren Einfluss hat, wenn es verwendet wird, um Prostatakrebs zu einem früheren Stadium zu behandeln, wurde durch eine Neuanalyse der ursprünglichen Daten untersucht, die zu Provenge anfängliche Genehmigung durch die FDA führten. Die erneute Analyse zeigte, dass Männer mit der Krankheit im Frühstadium tatsächlich einen viel höheren Grad an Überlebensverlängerung aufwiesen. In der Tat wurde die Menge der Überlebensverlängerung zunehmend größer, als Provenge früher begonnen wurde.
In dieser Reanalyse wurden vier Gruppen von Männern, eingeteilt nach ihren unterschiedlichen PSA- Werten zu Beginn der Provenge-Behandlung, bewertet: Männer mit PSA-Werten unter 22, Männer mit PSA zwischen 22 und 50, Männer mit PSA zwischen 50 und 134 und Männer mit PSA größer als 134.
Die folgende Tabelle fasst das Überleben von Männern zusammen, die mit Provenge behandelt wurden, verglichen mit den Männern, die mit Placebo behandelt wurden, unterteilt nach dem PSA-Wert zu Beginn von Provenge. Die Netto-Überlebensdifferenz (in Monaten) zwischen dem Provenge und Placebo ist zuletzt aufgeführt.
PSA-Niveau | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Anzahl der Patienten | 128 | 128 | 128 | 128 |
Provenge | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Überlebensunterschied | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Wie die Tabelle zeigt, existierte ein Überlebensvorteil für alle mit Provenge behandelten Gruppen im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Männern. Jedoch war die Menge der Überlebensverbesserung am größten bei Männern, die Provenge begannen, als PSA am niedrigsten war. Männer, die Provenge bei einem PSA-Wert unter 22 Jahren einnahmen, lebten 13 Monate länger als Männer in einem ähnlichen Stadium, die mit Placebo behandelt wurden. Männer in sehr fortgeschrittenen Stadien, mit PSA-Werten über 134, lebten nur ein paar Monate länger als die Männer, die Placebo erhielten.
Anwendung
Neinsager stellen die Wirksamkeit von Provenge aus einem anderen Grund in Frage. Die meisten Arten der wirksamen Prostatatherapie, wie Hormontherapie und Chemotherapie, induzieren einen Rückgang der PSA-Werte. Bei Provenge ist dies normalerweise nicht der Fall. Die Menschen fragen sich daher, wie kann Provenge das Überleben verlängern?
Sie vergessen, dass die Wirksamkeit herkömmlicher Prostatakrebstherapien wie Chemotherapie und Hormonblockade nur durch kontinuierliche Anwendung aufrechterhalten wird. Sobald die Behandlung beendet ist, hören die Antikrebswirkungen auf und der Krebs nimmt wieder zu.
Das Immunsystem hingegen, sobald es aktiviert ist, hat eine andauernde anhaltende Wirkung. Daher, selbst wenn Provenge nur eine minimale Verzögerung in der Krankheitsprogression verursacht, da der Effekt kontinuierlich ist, gibt es einen kumulativen Effekt über den Rest der Lebenszeit eines Patienten. Und je länger ein Mann lebt, desto größer ist der Nutzen.
Krebsmetastasen verfolgen
Basierend auf den Daten, die in der obigen Tabelle dargestellt sind, folgert man logisch, dass Provenge sofort bei jedem Mann begonnen werden sollte, bei dem ein klinisch signifikanter Prostatakrebs diagnostiziert wurde . Leider decken Versicherungsgesellschaften nur die Behandlung mit Provenge ab, nachdem Männer eine hormonelle (Lupron) Resistenz und Krebsmetastasen entwickelt haben. Da in den meisten Fällen Hormonresistenz vor Metastasen auftritt, sollten Männer mit rezidiviertem Prostatakarzinom, die ihr PSA mit Lupron kontrollieren, nach einem Anstieg des PSA Ausschau halten. Die Hormonresistenz ist definiert als ein Anstieg des PSA während auf Lupron oder einem beliebigen Lupron-artigen Arzneimittel.
Bei der ersten Indikation, dass PSA zu steigen beginnt, sollten Männer eine energische Suche nach Metastasen beginnen. Gegenwärtig sind PET-Scans der beste Weg, um Metastasen zu finden, während der PSA immer noch in einem relativ niedrigen Bereich ist, sagen wir unter zwei. Es gibt eine Vielzahl von verschiedenen Arten von PET-Scans, die in Betracht gezogen werden können: F18-Knochenscans, Axumin, C11-Acetat, C11-Cholin oder Gallium68-PSMA. Wenn diese Scans keine metastatische Erkrankung erkennen, sollten sie mindestens alle sechs Monate wiederholt werden, bis die Metastasierung lokalisiert ist. Danach sollte Provenge unverzüglich eingeleitet werden.
Eine andere Art der Immuntherapie
In den letzten 30 Jahren sind viele Versuche, das Immunsystem zu nutzen, gescheitert. Wir beginnen zu lernen, dass diese Fehlschläge auf eine Überaktivität der regulatorischen Komponente des Immunsystems zurückzuführen sind. Wann immer der Körper eine neue Immunaktivität erzeugt, stimuliert die Aktivität selbst die Selbstregulation, um die aufkeimende Immunantwort zu unterdrücken. Dies soll die Entwicklung von destruktiven Immunerkrankungen wie Lupus, rheumatoider Arthritis oder Multipler Sklerose verhindern.
Jetzt haben Forscher herausgefunden, dass Krebszellen diese regulierende Komponente des Immunsystems nutzen, indem sie immunsuppressive Hormone herstellen. Diese Hormone lähmen das Immunsystem zum Schlafen und erlauben so den Krebszellen, sich zu vermehren, indem sie die Killer-T-Zellen in Schach halten. Die regulatorischen Zellen, die Treg-Zellen, werden in gewisser Weise "entführt" und als Schutzschild verwendet, um die Antikrebsaktivität unseres Immunsystems zu verringern. Diese Unfähigkeit des Immunsystems, Krebs anzugreifen, ist nicht auf eine Immunschwäche zurückzuführen; es ist vielmehr eine Immunsuppression aufgrund einer erhöhten regulatorischen Aktivität, die von den Krebszellen ausgelöst wird. Mit diesem neuen Verständnis wurden spezifische pharmazeutische Mittel entwickelt, um dieses Problem zu kompensieren.
Yervoy ist ein solches Medikament, das von der FDA für die Behandlung von Melanomen zugelassen ist. Yervoy funktioniert, indem CTLA-4, ein regulatorischer "Schalter" auf der Oberfläche von Treg-Zellen, blockiert wird. Wenn dieser Schalter eingeschaltet ist, wird die regulatorische Aktivität erhöht und das Immunsystem unterdrückt. Wenn Yervoy CTLA-4 "aus" schaltet, wird die inhibitorische Wirkung der Treg-Zellen unterdrückt und der Nettoeffekt ist eine verstärkte Aktivität des Immunsystems.
Erste Studien, in denen Yervoy bei Männern mit Prostatakrebs evaluiert wird, sind vielversprechend, insbesondere in Kombination mit Bestrahlung (siehe unten). Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass eine andere regulationsblockierende Medikation namens Keytruda besser funktionieren könnte.
Keytruda blockiert einen weiteren regulatorischen Schalter namens PD-1. Vorläufige Studien bei Patienten mit Prostatakrebs deuten darauf hin, dass Keytruda eine stärkere Antikrebswirkung als Yervoy induzieren und weniger Nebenwirkungen verursachen kann. Wenn diese vorläufigen Ergebnisse mit Keytruda bestätigt werden, könnte eine Kombinationstherapie mit Keytruda plus Provenge ein guter Weg sein, um die Antikrebsaktivität des Immunsystems weiter zu verbessern.
Der Abscopal-Effekt
Strahlung, die auf einen durch einen Scan nachgewiesenen metastatischen Tumor gerichtet ist, ist ein weiterer möglicher Weg, das Immunsystem durch einen als Abscopal-Effekt bezeichneten Prozess anzuregen. Wenn ein Strahlenbündel die Tumorzellen schädigt, nähern sich die Zellen unseres Immunsystems dem sterbenden Tumor und entfernen die übrig gebliebenen Zelltrümmer. Der Abscopal-Effekt besteht daher darin, dass Immunzellen zuerst tumorspezifische Moleküle auf den absterbenden Tumorzellen identifizieren und dann Krebszellen in anderen Teilen des Körpers mit den gleichen tumorspezifischen Molekülen wie Targets jagen.
Die strahleninduzierte Immuntherapie bietet mehrere attraktive Aspekte:
- Wenn sie selektiv und geschickt verabreicht werden, gibt es im Wesentlichen keine Nebenwirkungen.
- Die Behandlung ist durch alle Versicherungsformen abgedeckt.
- Die Strahlung ist normalerweise stark genug, um den Tumor zu eliminieren, der ins Visier genommen wird.
- Es ist einfach, Punktstrahlung mit Provenge, Keytruda oder beiden zu kombinieren.
Ein Wort von
Unser Verständnis von Immuntherapie bei Prostatakrebs schreitet schnell voran, steckt aber noch in den Kinderschuhen. Trotzdem ist es aufregend zu erkennen, dass wir bereits über mehrere effektive Werkzeuge verfügen. Die Herausforderung für die Zukunft besteht darin, zu lernen, wie diese neuen Tools entweder allein oder in Kombination optimal genutzt werden können. Halten Sie ein offenes Gespräch mit Ihrem Arzt über Immuntherapie-Optionen, um festzustellen, ob sie für Sie richtig sind.
> Quellen:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Autologe zelluläre Immuntherapie für metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs." In Drug Management von Prostatakrebs , S. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern et al. "Sipuleucel-T-Immuntherapie für kastrationsresistenten Prostatakrebs." New England Journal der Medizin 363, nein. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Förde, Hans-Jörg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube und Suzanne L. Topalian. "Antagonisten von PD-1 und PD-L1 in der Krebsbehandlung." In Seminaren in der Onkologie , vol. 42, nein. 4, S. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti und Alessandro Sciarra. "Eine Perspektive der Immuntherapie für Prostatakrebs." Krebs 8, nein. 7 (2016): 64.