Vererbte Störung mit unterschiedlichen Symptomen und Schweregrad
Die Gaucher-Krankheit ist eine genetische Störung, bei der sich eine Art fetthaltiger Substanz, bekannt als Lipid, in den Zellen und Organen des Körpers anreichert. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch Anämie, leichte Blutergüsse, Knochenläsionen, neurologische Störungen und die Vergrößerung der Leber und Milz.
Die Gaucher-Krankheit wird als rezessive autosomale Erkrankung klassifiziert, was bedeutet, dass es sich um eine von den Eltern geerbte Erkrankung handelt.
Es wird durch eine Mutation des sogenannten GBA-Gens verursacht, von der es mehr als 380 verschiedene Varianten gibt. Abhängig von den Arten der vererbten Mutationen können Menschen eine von mehreren verschiedenen Formen der Krankheit entwickeln.
Von den drei häufigsten Formen (Typ 1, Typ 2 und Typ 3) können Symptome von mild und überschaubar bis lebensbedrohlich reichen. Die Lebenserwartung kann auch beeinträchtigt sein, insbesondere bei Personen mit selteneren Formen der Krankheit.
Gaucher-Krankheit betrifft eine von 40.000 Geburten in den Vereinigten Staaten, nach Statistiken der in Rockville, Maryland ansässigen National Gaucher Foundation. Ungefähr einer von 100 Menschen ist vermutlich Träger der GBA-Mutation. Unter den aschkenasischen Juden liegt die Zahl näher bei einem von 15.
Wie die Krankheit Krankheit verursacht
Das GBA-Gen liefert Anweisungen zur Herstellung eines Enzymtyps, der als Beta-Glucocerebrosidase bekannt ist. Dies ist das Enzym, das dafür verantwortlich ist, eine Art von Lipid abzubauen, das als Glucocerebrosid bekannt ist.
Bei Personen mit Gaucher-Krankheit funktioniert die Beta-Glucocerebrosidase nicht mehr so, wie sie sollte. Ohne die Mittel, Lipide abzubauen, beginnen sich die Spiegel in den Zellen anzusammeln, was zu Entzündungen führt und die normale Zellfunktion beeinträchtigt.
Die Ansammlung von Lipiden in Makrophagenzellen (deren Aufgabe es ist, den Körper von Abfall zu befreien) bewirkt, dass sie ein geschwollenes, "zerknittertes Papier" -Aussehen entwickeln, das Pathologen als "Gaucher-Zellen" bezeichnen.
Die Merkmale der Krankheit können von den beteiligten Zelltypen abhängen:
- Die Ansammlung von Lipiden in Knochenmark, Leber, Milz, Lunge und anderen Organen kann zu einer deutlichen Reduktion von roten und weißen Blutzellen ( Panzytopenie ), einer geschwollenen Leber und Milz und einer infiltrativen Lungenerkrankung führen.
- Die Ansammlung von Gaucher-Zellen im Knochenmark kann zu einer Ausdünnung der äußeren Struktur des Knochens, Knochenläsionen und einer geringen Knochendichte ( Osteopenie ) führen.
- Eine Störung des Zellgleichgewichts in der epidermalen Hautschicht kann zu sichtbaren Veränderungen der Hautfarbe und -struktur führen.
- Die Ansammlung von Lipiden im zentralen und peripheren Nervensystem kann sowohl die isolierte Hülle der Nervenzellen (Myelin) als auch die Nervenzellen selbst schädigen.
Arten von Gaucher-Krankheit
Die Gaucher-Krankheit wird grob in eine von drei Arten eingeteilt. Aufgrund der großen Vielfalt an GBA-Mutationen können Schweregrad und Verlauf der Erkrankung innerhalb der einzelnen Typen enorm variieren. Die Typen sind definiert als:
- Die Gaucher-Krankheit Typ 1 (auch bekannt als nicht-neuropathische Gaucher-Krankheit) ist die häufigste Form und macht 95 Prozent aller Fälle aus. Symptome treten typischerweise im jungen Erwachsenenalter auf und betreffen hauptsächlich Leber, Milz und Knochen. Das Gehirn und das Nervensystem sind nicht offensichtlich betroffen.
- Die Gaucher-Krankheit Typ 2 (auch als akute neuropathische Morbus Gaucher-Krankheit bekannt) betrifft eines von 100.000 Babys mit Symptomen, die gewöhnlich innerhalb der ersten sechs Monate nach der Geburt beginnen. Es betrifft mehrere Organsysteme, einschließlich des Nervensystems, und führt in der Regel vor dem zweiten Lebensjahr zum Tod. Weil die Betroffenen so jung sind, überleben sie nicht lange genug, um Knochenanomalien zu entwickeln.
- Gaucher-Krankheit Typ 3 (auch bekannt als chronische neuropathische Gaucher-Krankheit) tritt in einer von 100.000 Geburten und kann zu jeder Zeit von der Kindheit bis zum Erwachsenenalter entwickeln. Es wird als eine mildere, langsamer fortschreitende Form des Typs 2 angesehen. Menschen mit Typ 3 leben normalerweise in ihrem Teenageralter oder frühen Erwachsenenalter.
Symptome
Die Symptome der Gaucher-Krankheit können variieren, haben aber fast immer eine gewisse Beteiligung von Blut, Milz oder Leber. Zu den häufigsten Symptomen gehören:
- Müdigkeit aufgrund von Anämie
- Leichte Blutergüsse aufgrund einer niedrigen Thrombozytenzahl
- Erweiteter Bauch aufgrund einer geschwollenen Leber und Milz
- Gelblich-braune Hautfarbe
- Trockene, schuppige Haut ( Ichthyosis )
- Knochenschmerzen, Gelenkschmerzen, Knochenbrüche und Osteoporose
Neurologische Symptome treten typischerweise bei Typ 2 und Typ 3 auf, können aber auch bei Typ 1 auftreten.
- Typ 1: beeinträchtigte Wahrnehmung und Geruchssinn
- Typ 2: Krampfanfälle , Spastik , Apnoe und geistige Behinderung
- Typ 3: Muskelzuckungen, Krämpfe, Demenz und unwillkürliche Augenbewegungen
Menschen mit Gaucher-Krankheit scheinen auch ein höheres Risiko für Myelom (ein Krebs von Plasmazellen im Knochenmark) und Parkinson-Krankheit (die auch mit GBA-Gen-Mutationen verbunden ist) zu haben.
Genetisches Risiko
Wie bei jeder autosomal-rezessiven Erkrankung tritt Gaucher auf, wenn zwei Eltern, die nicht an der Krankheit leiden, jeweils ein rezessives Gen zu ihren Nachkommen beitragen. Die Eltern werden als "Träger" betrachtet, weil sie jeweils eine dominante (normale) Kopie des Gens und eine rezessive (mutierte) Kopie des Gens besitzen. Nur wenn eine Person zwei rezessive Gene hat, kann Gaucher auftreten.
Wenn beide Eltern Träger sind, ist das Risiko ihres Kindes, Gaucher zu bekommen, wie folgt:
- 25 Prozent Chance auf zwei rezessive Gene (betroffen)
- 50 Prozent Chance auf ein dominantes und ein rezessives Gen (Träger)
- 25-prozentige Chance, zwei dominante Gene zu erhalten (nicht betroffen)
Genetik kann das Risiko einer Person, ein Kind mit Morbus Gaucher zu haben, weiter definieren. Dies gilt insbesondere für aschkenasische Juden, deren Risiko für Gaucher 100 Mal größer ist als für die allgemeine Bevölkerung.
Autosomale Störungen werden weitgehend durch so genannte "Gründerpopulationen" definiert, in denen eine Erbkrankheit auf einen gemeinsamen Vorfahren zurückgeführt werden kann. Aufgrund der fehlenden genetischen Diversität innerhalb dieser Gruppen werden bestimmte Mutationen leichter an Nachkommen weitergegeben, was zu höheren Raten von autosomalen Erkrankungen führt.
Die Mutation, die die aschkenasischen Juden betrifft, ist mit Typ 2 assoziiert und kann bis ins Mittelalter zurückverfolgt werden.
In ähnlicher Weise wird Typ 3 vor allem bei Menschen aus der Norrbotten Region gesehen und wurde auf einen einzigen Gründer zurückverfolgt, der im oder vor dem 16. Jahrhundert in Nordschweden eintraf.
Diagnose
Personen, bei denen der Verdacht auf eine Gaucher-Krankheit besteht, werden Tests unterzogen, um das Niveau der Beta-Glucocerebrosidase in ihrem Blut zu überprüfen. Werte unter 15 Prozent des Normalwertes sowie klinische Symptome reichen meist aus, um die Diagnose zu bestätigen. Wenn Zweifel bestehen, kann ein genetischer Test zur Identifizierung der GBA-Mutation verwendet werden.
Der Arzt würde auch Tests durchführen, um die Schäden an Knochen, Milz oder Leber zu beurteilen. Dies kann Leberfunktionstests , einen Doppelenergie-Röntgenabsorptiometrie- Scan (DEXA) zur Messung der Knochendichte oder einen Magnetresonanztomographie- Scan (MRT) zur Beurteilung des Zustands von Leber, Milz oder Knochenmark umfassen.
Behandlungsmöglichkeiten
Wenn eine Person an Gaucher-Krankheit Typ 1 oder Typ 3 leidet, würde die Behandlung eine Enzymersatztherapie (ERT) beinhalten. Dies würde die Lieferung von synthetischer Beta-Glucocerebrosidase durch einen intravenösen Tropf beinhalten.
Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat drei solcher Medikamente für diese Verwendung zugelassen:
- Cerezyme (Imiglucerase)
- Elelyso (Taliglucerase)
- Vpriv (Velaglucerase)
Während ERT wirksam ist, die Größe der Leber und Milz zu verringern, Skelettanomalien zu reduzieren und andere Symptome der Krankheit umzukehren, ist es extrem teuer (über $ 200.000 pro Jahr). Es ist auch weniger in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden , was bedeutet, dass es bei der Behandlung schwerer, mit dem Gehirn zusammenhängender Störungen möglicherweise nicht wirksam ist.
Da Gaucher eine relativ seltene Krankheit ist, ist niemand sicher, welche Dosierung notwendig ist, um das optimale Ergebnis zu erreichen, ohne die Krankheit zu überanstrengen.
Neben ERT wurden auch zwei orale Medikamente von der FDA zugelassen, um die Produktion von Lipiden bei Menschen mit Typ-1-Gaucher-Krankheit zu hemmen:
- Zavesca (Miglustat)
- Cerdelga (Eliglustat)
Leider gibt es keine wirksame Behandlung für Gaucher-Krankheit Typ 2. Bemühungen würden auf das Management der Symptome der Krankheit zentriert sein und würde in der Regel die Verwendung von Antibiotika, krampflösenden Medikamenten, assistierte Beatmung und Ernährungssonden umfassen .
Genetische Vorsorgeuntersuchung
Da die Gaucher-Krankheit eine rezessive Erkrankung ist, die von den Eltern an die Nachkommen weitergegeben wird, sind sich die meisten Erwachsenen nicht bewusst, dass sie Träger sind, weil sie die Krankheit selbst nicht haben.
Wenn Sie zu einer Hochrisikogruppe gehören oder eine Gaucher-Krankheit in der Familie haben, sollten Sie sich einem genetischen Screening unterziehen, um Ihren Trägerstatus zu ermitteln. Der Test kann jedoch nur die acht häufigsten GBA-Mutationen identifizieren und hat möglicherweise Einschränkungen in Bezug auf das tatsächliche Risiko.
Paare mit bekanntem oder vermutetem Risiko können sich auch dafür entscheiden, Gentests während der Schwangerschaft durchführen zu lassen, indem sie fötale Zellen mit einem Amniozentese- oder Chorionzotten-Screening (CVS) extrahieren. Wenn ein Gaucher-Problem festgestellt wird, kann ein umfassenderes Screening durchgeführt werden, um den Typ besser zu identifizieren.
Wenn ein positives Ergebnis zurückgegeben wird, ist es wichtig, mit einem Facharzt zu sprechen, um zu verstehen, was die Diagnose bedeutet und was Ihre Möglichkeiten sind. Es gibt keine richtigen oder falschen Entscheidungen, nur persönliche, zu denen Sie und Ihr Partner das Recht auf Vertraulichkeit und Respekt haben.
> Quellen:
> Campbell, T. und Choy, R. "Gaucher-Krankheit und die Synukleinopathien: Verfeinerung der Beziehung." Orphanet J Rare Dis. 2012: 7:12. DOI: 10.1186 / 1750-1172-7-12.
> Nagral, A. "Gaucher-Krankheit." J Clin Exp Hepatol . 2014; 4 (1): 37 -50. DOI: 10.1016 / j.jceh.2014.02.005.
> Nationale Gaucher-Stiftung. "Was ist Gaucher Disease?" Rockville, Maryland.
> Nationale Gesundheitsinstitute. "Gaucher-Krankheit." Genet Home Ref. Bethesda, Maryland; aktualisiert am 30. Januar 2018.