Ein paar ATO-Fortschritte, über die Sie Bescheid wissen sollten
Arsentrioxid - auch als ATO oder Trisenox bekannt - ist eine Antikrebs-Behandlung für einen Subtyp der akuten myeloischen Leukämie, bekannt als akute promyelocytische Leukämie oder APL . Dieser Leukämie- Subtyp wird auch als "M3-Subtyp" der akuten myeloischen Leukämie bezeichnet .
Ergebnisse mit ATO bei der Behandlung von neu diagnostizierten Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko APL waren sehr günstig.
Diese Erfolge haben auch die wissenschaftliche Forschung angeregt, die den möglichen Einsatz von ATO bei vielen anderen Krebsarten als APL untersucht, einschließlich nicht-leukämischer Malignome wie metastasierendem Dickdarmkrebs und dem Hirntumor Glioblastoma multiforme.
ATO wird oft mit all-trans-Retinsäure (ATRA) kombiniert, einem Retinoidmittel, das bei der Behandlung von akuter promyelozytischer Leukämie verwendet wird. Retinoidverbindungen können Rezeptoren an Zellen binden, um wichtige Wirkungen auf zelluläre Lebenszyklen zu haben. Die Kombination von ATRA plus ATO hat sich bei der Behandlung von Patienten mit Standardrisiko und neu diagnostizierter akuter Promyelozytenleukämie (APL) als besser als ATRA plus Chemotherapie erwiesen.
Wie funktioniert ATO?
Der Wirkungsmechanismus von ATO ist nicht vollständig verstanden.
In Laborstudien mit humanen Promyelozyten-Leukämiezellen verursachte ATO Veränderungen im Erscheinungsbild der Zellen sowie Brüche in der DNA - beides Anzeichen für einen Prozess, der als Apoptose oder programmierter Zelltod bekannt ist.
ATO verursacht auch eine Schädigung des Fusionsproteins, das von diesen promyelozytischen Zellen hergestellt wird, genannt Pro-Myelocyte-Leukämie / Retinsäure-Rezeptor-alpha (PML / RAR alpha). Fusionsproteine sind Proteine, die durch die Verbindung von zwei oder mehr Genen entstehen, die ursprünglich für separate Proteine kodierten.
ATO für APL
ATO ist für die Behandlung bestimmter Fälle akuter Promyelozytenleukämie oder APL wie folgt zugelassen:
- Neu diagnostiziertes APL mit niedrigem bis mittlerem Risiko, wobei das ATO in Kombination mit all-trans-Retinsäure oder ATRA verwendet wird.
- Rezidivierte / refraktäre APL bei Personen, deren frühere Behandlungen eine Retinoid- und Chemotherapie beinhalteten, bei bestimmten genetischen Veränderungen der Krebszellen - der t (15; 17) -Translokation und / oder der Anwesenheit pro-myelocytischer Leukämie / Retinsäure -Rezeptor-alpha (PML / RAR-alpha) -Gen.
Zur Erstellung dieser APL-Risikogruppen werden häufig die Leukozytenzahl (WBC) einer Person bei der Präsentation oder zum Zeitpunkt der ersten Bewertung und Diagnose der APL verwendet, wobei folgende Kategorien verwendet werden:
- APL mit niedrigem oder mittlerem Risiko = anfängliche Leukozytenzahl ≤ 10.000 / Mikroliter;
- Hochrisiko-APL = Anfängliche WBC-Zählung> 10.000 / Mikrol.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ATO bei Kindern im Alter von bis zu 17 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Für Kinder unter 5 Jahren liegen keine Daten vor, und bei älteren Kindern sind die Daten begrenzt: In einer Analyse wurden sieben Patienten unter 18 Jahren (im Bereich von 5 bis 16 Jahren) mit ATO in der empfohlenen Dosis von 0,15 mg / kg / Tag und fünf Patienten erreichten eine vollständige Reaktion.
Die Ansprechraten anderer AML-Subtypen auf ATO wurden nicht untersucht. Studien mit ATO sind im Gange, und in Zukunft könnte es verschiedene zusätzliche Anwendungen für dieses Mittel bei der Behandlung von Krebs geben.
ATO + ATRA als Induktionstherapie
Die Behandlung von APL unterscheidet sich von der anderer AML-Typen. Der erste Schritt der Behandlung, bekannt als Induktion, zielt darauf ab, eine Remission herbeizuführen und beinhaltet, dass die abnormen APL-Zellen, die Promyelozyten, in normalere Zellen wachsen.
All-trans-Retinsäure, oder ATRA, ist ein Nicht-Chemotherapeutikum, das häufig zur Induktion verwendet wird, da es die malignen Promyelozyten dazu zwingt, zu Neutrophilen heranzuwachsen. Es ist eine Verbindung, die mit Vitamin A verwandt ist. ATRA alleine reicht jedoch im Allgemeinen nicht aus, um eine Remission herbeizuführen - das heißt, Remissionen mit ATRA allein sind meist kurzlebig und dauern nur wenige Monate .
Daher wird ATRA normalerweise mit anderen Agenzien kombiniert, um bei Patienten mit APL eine Remission herbeizuführen. ATRA kombiniert mit Anthrazyklin-basierter Chemotherapie ist die Standardbehandlung, für die die umfangreichste klinische Erfahrung und die größte Datenmenge vorliegen.
Es gibt jedoch ein ziemlich großes Interesse an der Verwendung von ATO (wo verfügbar) mit ATRA anstelle von Anthracyclin-basierter Chemotherapie. Zunächst wurde dies als eine Option für Menschen gesehen, die Anthrazyklin-basierte Chemotherapie nicht tolerieren konnten. Neuere Daten aus klinischen Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Kombination von ATRA + ATO bei den richtigen Patienten ähnliche Ergebnisse erzielen kann, die den Standardtherapien, die ATRA mit Chemotherapie kombinieren, genauso gut, wenn nicht überlegen sind.
Die meisten der ATRA + ATO-Daten stammen aus Studien, in denen Menschen APL mit geringem Risiko und APL mit mittlerem Risiko hatten; Es gibt weniger Informationen darüber, wie ATRA + ATO mit ATRA + Chemo bei Patienten mit Hochrisiko-APL vergleichbar ist.
Konsolidierungstherapien
Wie bei anderen Arten von AML erhalten Patienten mit APL eine zusätzliche Behandlung, gut nachdem ihre anfängliche Induktionsregierung abgeschlossen wurde, und diese spätere Behandlung wird als Konsolidierungstherapie bezeichnet.
Die spezifischen verwendeten Arzneimittelregimes hängen zum Teil davon ab, welche Behandlungen als Induktionstherapie verabreicht wurden. Beispiele für Konsolidierungstherapien folgen:
- Anthracycline + ATRA für einige Zyklen (verschiedene Anthrazykline können in verschiedenen Zyklen verwendet werden)
- Anthracycline + Cytarabin für mindestens 2 Zyklen
- ATO für 2 Zyklen über etwa 75 Tage, dann ATRA + Anthracyclin für 2 Zyklen
- ATRA plus ATO für mehrere Zyklen
Wartungstherapien
Bei einigen Patienten mit APL kann nach einer Konsolidierung eine Erhaltungstherapie mit ATRA für mindestens ein Jahr erfolgen. Manchmal werden auch niedrige Dosen der Chemotherapeutika 6-Mercaptopurin (6-MP) und Methotrexat verabreicht.
ATO für andere Krankheitsgebiete - Voruntersuchungen
Erfolge mit ATO bei der Behandlung von APL haben das wissenschaftliche Interesse an möglichen Rollen von ATO bei der Behandlung anderer Malignome angespornt.
In vielen Fällen ist die Forschung sehr vorläufig, manchmal beschränkt auf "Teströhrchen und Tierstudien", jedoch ist die Tatsache, dass ATO in solch einer Vielzahl von verschiedenen Krankheitsseiten und -einstellungen erforscht wird, an sich bemerkenswert.
Eine Probe dieser verschiedenen Forschungsrichtungen folgt.
Lungenmetastasen von Darmkrebs
Die adoptive T-Zell- Therapie ist eine Behandlung, die das Immunsystem bei der Bekämpfung von Krebs und anderen Krankheiten unterstützt. T-Zellen werden vom Patienten gesammelt und im Labor gezüchtet, um die Chancen auf eine erfolgreiche Reaktion des Immunsystems zu maximieren, und dann in den Patienten zurückgelegt, um Krebs zu bekämpfen.
In einer Tierstudie von Wang und Kollegen, veröffentlicht in Oncotarget , hatte ATO in Kombination mit zytotoxischen T-Zellen eine synergistische Wirkung und verlängerte Überlebenszeit in einem Lungenmetastasenmodell von Darmkrebs. Wang und Forscher stellten fest, dass Erfolge bei der adoptiven T-Zelltherapie oft der Reduktion von regulatorischen T-Zellen zugeschrieben werden und dass ATO durch die Erschöpfung dieser Zellen positive Effekte haben könnte.
Lungenmetastasen aus Leberkrebs
Angesichts des Erfolgs von ATO in APL fragten sich Forscher, ob ATO eine ähnliche Wirkung bei Leberkrebs haben könnte. Laut einem Bericht von Lu und Kollegen wurde gezeigt, dass ATO-Infusionen das Tumorwachstum bei Leberkrebs hemmen.
Zusätzlich wird berichtet, dass ATO ein wirksames Medikament bei der Behandlung von Lungenmetastasen von Leberkrebs mit verwandten Krebsschmerzen ist. Lu und Kollegen stellten fest, dass Studien gezeigt haben, dass ATO die Invasion und Metastasierung von Leberkrebszellen hemmen kann, indem ein Protein namens RhoC inhibiert wird und dass RhoC und sein "Cousin-Molekül" Ezrin an der Antitumor-Funktion von ATO beteiligt sein können .
Daher wollten sie den Mechanismus der Hemmung von metastasierenden Leberkrebszellen durch ATO untersuchen. Sie verwendeten die Expressionsmuster von Ezrin vor und nach der ATO-Behandlung als ihr Beobachtungsfenster und fanden heraus, dass die ATO-Behandlung die Expression von Ezrin bei Leberkrebs signifikant herunterregulieren kann.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme oder GBM ist ein schnell wachsender, aggressiver Hirntumor. Dies ist die Art von Krebs, die Ted Kennedy das Leben nahm und derjenige, der Senator John McCain wurde im Jahr 2017 diagnostiziert.
Es wurde berichtet, dass Arsentrioxid das Wachstum einer großen Vielzahl von soliden Tumoren einschließlich GBM bei einer klinisch sicheren Dosis (1-2 & mgr; M) hemmt, aber nicht zurückregelt. Yoshimura und Kollegen stellten fest, dass eine geringe Konzentration (2 μM) von Arsentrioxid die Differenzierung von GBM-Zellen induzieren und auch die Wirkung anderer Antikrebs-Therapien verstärken könnte, wenn sie in ihrer Mausstudie kombiniert werden, und die Hoffnung besteht darin, dass dies neue Möglichkeiten bietet für zukünftige GBM-Therapien.
Osteosarkom
Osteosarkom ist ein häufiger Knochenkrebs und die Heilungsraten haben sich in den letzten 25 bis 30 Jahren nicht wesentlich verändert.
Ein Prozess, der Autophagie genannt wird, bezieht sich auf die Lysosomen Ihrer Zellen, die Proteinaggregate und beschädigte Organellen abbauen und eliminieren - im Wesentlichen, indem sie den Müll herausnehmen, um das Zytoplasma der Zelle sauber zu halten.
Die Autophagie-Modulation wurde als potentielle therapeutische Strategie für Osteosarkom angesehen, und die frühere Studie zeigte, dass ATO eine signifikante antikanzerogene Aktivität aufweist.
Wu und Kollegen zeigten kürzlich, dass ATO die Autophagieaktivität in experimentellen humanen Osteosarkomzellen (Zelllinie MG-63) erhöhte. Interessanterweise verringerte die Blockade der Autophagie (unter Verwendung von Medikamenten oder Gentechnik) den ATO-induzierten Zelltod, was darauf hindeutet, dass ATO den autophagischen Zelltod in MG-63-Zellen auslöst.
Wu und Kollegen folgerten: "Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass ATO den Osteosarkom-Zelltod induziert, indem eine übermäßige Autophagie induziert wird, die über den ROS-TFEB-Signalweg vermittelt wird. Die vorliegende Studie bietet einen neuen Anti-Tumor-Mechanismus der ATO-Behandlung bei Osteosarkomen. "
Ein Wort von
In den letzten dreißig Jahren ist APL von einer höchst tödlichen Krankheit zu einer höchst heilbaren Erkrankung geworden. Behandlungsstrategien mit ATRA, Chemotherapie und neuerdings ATO werden als maßgeblich für diese Fortschritte angesehen.
Mit diesen Fortschritten gibt es jedoch immer noch "unbeständiges Territorium". Eine längere Langzeit-Sicherheit und Wirksamkeit von ATO kann hier in Betracht gezogen werden, obwohl Langzeitdaten mit ATO + ATRA, die bisher berichtet wurden, günstig waren. Ein weiteres ungeklärtes Gebiet könnte die bevorzugte Erhaltungstherapie in der Ära von ATRA / ATO sein.
> Quellen:
> Abaza Y, Kantarjian H, García-Manero G, et al. Langzeitergebnisse einer akuten Promyelozytenleukämie, die mit all-trans-Retinsäure, Arsentrioxid und Gemtuzumab behandelt wurde. Blut . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Auswirkungen von Arsentrioxid auf die Expression von Ezrin bei hepatozellulären Karzinomen. Medizin (Baltimore). 2017 Sep; 96 (35): e7602.
> Wang H., Liu Y, Wang X, et al. Randomisierte klinische Kontrollstudie zur lokoregionalen Therapie in Kombination mit Arsentrioxid zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms. Krebs . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L., Liang W., Peng N., et al. Die synergistische Antitumorwirkung von Arsentrioxid in Kombination mit zytotoxischen T-Zellen im Lungenmetastasenmodell des Kolonkarzinoms. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.