Dem Krebs vorgezogene Familien: Das Li-Fraumeni-Syndrom

Li-Fraumeni-Syndrom oder LFS, ist eine genetische Erkrankung, die Individuen für eine Vielzahl von verschiedenen Krebsarten prädisponiert. Menschen mit LFS entwickeln diese Krebsarten häufig früher als in der Allgemeinbevölkerung. Es kann auch ein größeres Risiko für zweite oder nachfolgende Krebserkrankungen bei LFS geben.

Das Syndrom wurde zuerst in mehreren Familien erkannt, die eine Vielzahl von verschiedenen Krebsarten, insbesondere Sarkome, früh im Leben entwickelten.

Darüber hinaus schienen Familienmitglieder im Laufe ihres Lebens häufiger multiple, neue und verschiedene Krebsarten zu entwickeln. Frederick Li und Joseph Fraumeni, Jr., waren Ärzte, die erstmals 1969 über diese Ergebnisse berichteten, und so hat LFS seinen Namen bekommen.

Warum das höhere Krebsrisiko?

Menschen mit Li-Fraumeni-Syndrom haben ein höheres Krebsrisiko, weil sie eine so genannte Keimbahnmutation in einem wichtigen Gen namens TP53 geerbt haben.

Eine Keimbahnmutation ist eine genetische Veränderung, die in der Keimbahn der Eltern des betroffenen Individuums aufgetreten ist - das heißt, eine Mutation tritt anfänglich in den Zellen in den Eierstöcken oder Hoden auf, die Ei und Sperma hervorbringen. Mutationen in diesen Zellen sind die einzigen Arten von Mutationen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis direkt an die Nachkommen weitergegeben werden können, wenn sich das Ei und die Spermien treffen, um eine Zygote zu bilden. Daher werden Keimbahnmutationen jede Zelle im Körper des neuen Nachwuchses beeinflussen; Im Gegensatz dazu entwickeln sich somatische Mutationen irgendwo in einem Individuum irgendwann nach der Empfängnis oder viel, viel später, und sie beeinflussen eine variable Anzahl von Zellen im Körper.

Die wichtigsten Keimbahnmutationen in Familien mit LFS sind solche, die die Funktion des TP53-Gens beeinflussen. In der Welt der Krebsforschung ist das TP53-Gen so wichtig, dass es als "Wächter des Genoms" bezeichnet wird.

TP53 ist ein Tumorsuppressorgen, dh es ist ein Gen, das eine Zelle vor einem Schritt auf dem Weg zu Krebs schützt.

Wenn dieses Gen so mutiert, dass es nicht so funktioniert, wie es beabsichtigt ist, oder damit seine Funktion stark reduziert wird, kann sich die Zelle zu Krebs weiterentwickeln, oft in Kombination mit anderen genetischen Veränderungen. Der Test auf TP53- Keimbahnmutationen wurde erstmals 1990 entwickelt, als die Verbindung zwischen p53 und LFS bestätigt wurde. Seitdem wurden fast 250 Mutationen im gesamten TP53- Gen nachgewiesen.

Eine Mutation in einem anderen Gen, hCHK2, wurde ebenfalls mit LFS assoziiert, seine Signifikanz ist jedoch unklar. Das hCHK2-Gen ist ein Tumorsuppressorgen, das als Reaktion auf DNA-Schäden aktiviert wird. Nur eine kleine Anzahl von Familien tragen diese Mutation, und die Betroffenen haben eine ähnliche Malignitätsrate wie die TP53-Mutationen.

Wie hoch ist das Risiko?

Es wurde geschätzt, dass insgesamt eine Person mit LFS eine 50-prozentige Chance hat, bis zum 40. Lebensjahr Krebs zu entwickeln, und bis zum Alter von 60 Jahren sogar eine 90-prozentige Chance. Wenn Sie LFS haben, hängt Ihr individuelles Risiko zum Teil davon ab ob Sie männlich oder weiblich sind, wobei Frauen im Allgemeinen ein höheres Risiko haben als Männer.

Betrachtet man das Lebenszeitrisiko von Krebs bei Männern und Frauen mit LFS im Alter von 50 Jahren, so ist das Krebsrisiko wie folgt gegliedert: 93 Prozent für Frauen und 68 Prozent für Männer.

Wenn sie Krebs entwickeln, neigen Frauen dazu, diesen Krebs in einem früheren Alter zu entwickeln: durchschnittlich 29 Jahre im Vergleich zu 40 Jahren bei Männern.

Das höhere Risiko bei Frauen ist laut der Studie von Mai und Kollegen hauptsächlich auf früh einsetzenden Brustkrebs zurückzuführen. Diese Forscher fanden auch heraus, dass Brustkrebs bei Frauen, die positiv auf TP53-Mutationen getestet wurden, bei weitem die häufigste Malignität war. Die kumulative Brustkrebs-Inzidenz betrug etwa 85 Prozent im Alter von 60 Jahren. In der gleichen Studie stieg das Brustkrebsrisiko während der 20er Jahre der Frau signifikant an, was bestätigt, dass Brustkrebsuntersuchungen ab 20 Jahren eine gute Praxis bei Frauen mit LFS darstellen.

Dieses Risikoniveau für TP53-Mutationen ist vergleichbar mit dem von Weibchen mit Keimbahnmutationen in BRCA1 und BRCA2 - diese Gene wurden mit populärer Berichterstattung über Gentests von BRCA1 / 2-Mutationen und präventive Mastektomien (von Prominenten wie Angelina Jolie) bekannt.

Was sind die Kernkrebsfälle?

Jeder Krebs kann sich in jedem Individuum zu jeder Zeit entwickeln. Es ist jedoch bekannt, dass Menschen mit LFS Krebs-Früherkennung und ein hohes Lebenszeitrisiko für mehrere "Kern" -Typen von Krebs haben, einschließlich der folgenden:

• Osteosarkom - die häufigste Form von Krebs, die in den Knochen beginnt
• Weichteilsarkome - eine Art von Krebs, der aus bestimmten Geweben wie Fett, Muskeln, Nerven, fibrösem Gewebe, Blutgefäßen oder tiefen Hautgeweben entsteht
• Früh einsetzender Brustkrebs
• Hirntumore
• Leukämie - ein Krebs der blutbildenden Zellen
• Nebennierenrindenkarzinom - ein Krebs der Nebennierenrinde, die die äußere Schicht der Nebennieren ist. Die Nebennieren liegen oben auf den Nieren und spielen eine wichtige Rolle bei verschiedenen hormonellen Funktionen.

In einer Studie von Kleihues aus dem Jahr 1997 war das am häufigsten identifizierte Sarkom bei LFS das Osteosarkom, entsprechend 12,6 Prozent, gefolgt von Hirntumoren (12 Prozent) und Weichteilsarkomen (11,6 Prozent). Von den Weichteilsarkomen werden Rhabdomyosarkome (RMS) am häufigsten identifiziert. Andere weniger häufige Sarkome, die berichtet werden, umfassen Fibrosarkome (die nicht mehr als eine wahre Entität betrachtet werden), atypische Fibroxanthome, Leiomyosarkome, Augenhöhlen-Liposarkome, Spindelzellsarkome und undifferenzierte pleomorphe Sarkome. Hämatologische Neoplasien oder Blutkrebs (wie akute lymphoblastische Leukämie und Hodgkin-Lymphom) und adrenokortikale Karzinome traten bei einer Häufigkeit von 4,2 bzw. 3,6 Prozent auf.

Da mehr Familien mit genetischen Mutationen, die für LFS typisch sind, identifiziert wurden, wurden viele weitere Krebsarten in Verbindung gebracht.

Das LFS-Krebsspektrum hat sich auf Melanom-, Lungen-, Gastrointestinaltrakt-, Schilddrüsen-, Eierstock- und andere Krebsarten ausgeweitet.

Basierend auf traditionellen Beurteilungen scheint das Risiko für die Entwicklung von Weichteilsarkomen und Gehirntumoren in der Kindheit am größten zu sein, während das Risiko für Osteosarkom in der Adoleszenz am höchsten ist und das Risiko von Brustkrebs bei Frauen im Alter von 20 Jahren und weiter in älteren Jahren steigt Erwachsensein. Diese Statistiken unterliegen jedoch Änderungen, da sich die Testverfahren für Gene für die Krebs-Prädisposition entwickelt haben.

Wie wird das Li-Fraumeni-Syndrom definiert?

Für dieses Syndrom gibt es unterschiedliche Kriterien und Definitionen. Manche sind inklusiver als andere. Klassisches LFS ist die restriktivste Definition, da es eine Sarkomdiagnose vor dem 45. Lebensjahr erfordert, während nachfolgende Definitionen, wie die Chompret-Kriterien, versuchten, das sich entwickelnde wissenschaftliche Wissen über Tumortypen und über das Alter bei der Diagnose einzuholen.

Klassische LFS-Kriterien:

• Sie werden vor dem 45. Lebensjahr mit einem Sarkom (einer Krebsart, die Zellen aus Muskeln / Skelett / Gelenken / Fettursprung umfasst) diagnostiziert
• Ein Verwandter ersten Grades (Elternteil, Geschwister oder Kind) mit einem Krebs, der vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurde
• Ein weiterer Verwandter ersten oder zweiten Grades (schließt Tanten, Onkel und mehr ein) mit irgendeinem Krebs, der vor dem Alter von 45 Jahren diagnostiziert wurde, oder einem Sarkom, das in jedem Alter diagnostiziert wurde.

Li-Fraumeni-like (LFL) -Kriterien:

• Die LFL-Kriterien umfassen ein breiteres Netz für andere Krebsarten und umfassen einige Verwandte, die nach dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurden, und es gibt zwei unterschiedliche Definitionen:
• Birch-Definition: Bei Ihnen werden Krebs im Kindesalter oder Sarkom, Hirntumor oder adrenokortikales Karzinom diagnostiziert vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert und ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit einem typischen Li-Fraumeni-Krebs (Sarkom, Brustkrebs, Gehirntumor, Nebennierenrinde) Karzinom oder Leukämie) in jedem Alter und einem Verwandten ersten oder zweiten Grades mit Krebs vor dem 60. Lebensjahr.
• Definition von Aalen: Sie haben 2 Verwandte ersten oder zweiten Grades mit Li-Fraumeni-assoziierten Malignomen (Sarkom, Brustkrebs, Gehirntumor, Leukämie, Nebennierentumor, Melanom, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs) in jedem Alter.

Chompret-Kriterien:

• Sie haben einen Tumor, der zum Li-Fraumeni-Tumorspektrum gehört (Weichteilsarkom, Osteosarkom, prämenopausales Mammakarzinom, Gehirntumor, adrenokortikales Karzinom, Leukämie oder bronchoalveolärer Lungenkrebs) vor dem Alter von 46 Jahren und mindestens einem ersten oder zweiten Grad relativ mit einem Li-Fraumeni-Tumor (außer Brustkrebs, wenn Sie Brustkrebs haben) vor dem 56. Lebensjahr oder mit mehreren Tumoren oder
• Sie haben mehrere Tumoren (mit Ausnahme von mehreren Brusttumoren), von denen 2 zum Li-Fraumeni-Tumorspektrum gehören und das erste vor dem Alter von 46 Jahren oder
• Bei Ihnen wird unabhängig von der Familienanamnese ein adrenokortikales Karzinom oder ein Plexus choroideus diagnostiziert.

Laut der Überprüfung von LFS durch Schneider und Kollegen haben mindestens 70 Prozent der klinisch diagnostizierten Personen (d. H. Unter Verwendung solcher Definitionen wie oben) eine identifizierbare schädliche Keimbahnmutation im TP53-Tumorsuppressor-Gen.

Management von Krebs

Wenn eine Person mit LFS an Krebs erkrankt, wird eine routinemäßige Krebsbehandlung empfohlen, mit Ausnahme von Brustkrebs, bei dem eine Mastektomie anstelle einer Lumpektomie empfohlen wird, um das Risiko eines zweiten Brustkrebses zu verringern und eine Strahlentherapie zu vermeiden.

Personen mit LFS sollten möglichst keine Strahlentherapie erhalten, um das Risiko für sekundäre strahlungsinduzierte Malignome zu begrenzen. Wenn Strahlung jedoch als medizinisch notwendig erachtet wird, um die Überlebenschance bei einer gegebenen Malignität zu verbessern, kann sie nach Ermessen des behandelnden Arztes und Patienten verwendet werden.

Screening und Überwachung

Es wurde zunehmend gefordert, dass sich Experten darüber einigen, wie Familien mit FLS untersucht und betreut werden sollten. Während sich die Wissenschaft rasch entwickelt, existiert leider noch kein solcher Konsens in allen Bereichen.

Die Häufigkeit von schädlichen TP53- Mutationen in der Allgemeinbevölkerung ist unbekannt, und die wahre Häufigkeit von FLS ist unbekannt. Schätzungen variieren zwischen 1 zu 5.000 und 1 zu 20.000. Da mehr Familien TP53-Tests unterzogen werden, kann die tatsächliche Prävalenz von LFS klarer werden.

Adressierung Brustkrebsrisiko

In den Vereinigten Staaten empfehlen die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) jährliche Brust-MRT im Alter von 20-29 Jahren und jährliche MRT und Mammographie von 30 bis 75 Jahren. In Australien wird in nationalen Richtlinien empfohlen, eine bilaterale Mastektomie anzubieten, ansonsten wird eine jährliche MRT der Brust zwischen 20 und 50 Jahren empfohlen. Schon und Kollegen empfehlen, bei Frauen ohne Krebserkrankung mit einer Mutation im TP53- Gen die Option einer risikomindernden bilateralen Mastektomie oder eines Mammascreenings in Erwägung zu ziehen.

NCCN-Empfehlungen

Basierend auf dem Befund, dass das Brustkrebsrisiko nach dem zweiten Jahrzehnt signifikant ansteigt, wurde empfohlen, die bilaterale Mastektomie ab einem Alter von 20 Jahren in Betracht zu ziehen. Das jährliche Brustkrebsrisiko erreicht etwa im Alter von 40-45 Jahren und nimmt dann ab, so dass die bilaterale Mastektomie erfolgt weniger wahrscheinlich, Frauen über 60 Jahren zu profitieren.

• Brustbewusstsein, beginnend im Alter von 18 Jahren, mit periodischer, konsistenter Brust-Selbstuntersuchung.
• Klinische Untersuchung der Brust, alle 6-12 Monate, ab dem 20. Lebensjahr
• Alter 20-29 Jahre, jährliches Brust-MRT-Screening mit Kontrastmittel
• Alter 30-75 Jahre, jährliches Brust-MRT-Screening mit Kontrastmittel und Mammogramm unter Berücksichtigung der Tomosynthese
• Alter> 75 Jahre, Management sollte individuell betrachtet werden.
• Bei Frauen mit einer TP53-Mutation, die wegen Brustkrebs behandelt werden und die keine bilaterale Mastektomie hatten, sollte das Screening mit jährlicher Brust-MRT und Mammographie wie oben beschrieben fortgesetzt werden.
• Wenn die Option einer risikoreduzierenden Mastektomie diskutiert wird, sollte Rat bezüglich des Grades des Schutzes, des Grades des altersspezifischen Krebsrisikos, der Rekonstruktionsmöglichkeiten und konkurrierender Risiken anderer Krebserkrankungen gegeben werden. Psychosoziale, soziale und lebensnotwendige Aspekte einer risikoreduzierenden Mastektomie sollten in solche Diskussionen einbezogen werden.

Anderes Krebsrisiko ansprechen

NCCN-Empfehlungen

• Umfassende körperliche Untersuchung einschließlich neurologischer Untersuchung mit einem hohen Verdachtsindex für seltene Krebserkrankungen und Zweitmalignome bei Krebsüberlebenden alle 6-12 Monate.
• Koloskopie und obere Endoskopie alle 2-5 Jahre ab dem Alter von 25 Jahren oder 5 Jahren vor dem frühesten bekannten Dickdarmkrebs in der Familie (je nachdem, was zuerst eintritt).
• Jährliche dermatologische Untersuchung ab 18 Jahren.
• Jährliche Ganzkörper-MRT
• Die jährliche MRT des Gehirns kann als Teil der Ganzkörper-MRT oder als separate Untersuchung durchgeführt werden.

Andere Formen des Screenings und der Überwachung

Es gab eine Pilotstudie von Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) / CT-Scans bei Erwachsenen mit LFS, die Tumore bei drei von 15 Personen nachweisen konnten. Diese PET-CT-Scans sind zwar großartig, um bestimmte Tumore zu finden, erhöhen aber auch die Strahlenbelastung jedes Mal, und so wurde diese Scanmethode gestoppt und hat sich auf die Ganzkörper-MRT für Erwachsene mit schädlichen TP53- Varianten verlagert.

Mehrere Forschungsgruppen haben begonnen, ein intensives Screening-Programm zu verwenden, einschließlich schneller Ganzkörper-MRT, Gehirn-MRT, Ultraschalluntersuchung des Abdomens und Labortests der Nebennierenrindenfunktion. Diese Art von Überwachungsprogramm kann das Überleben von Menschen mit LFS verbessern, indem Tumore erkannt werden, bevor irgendwelche Symptome auftreten. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zu zeigen, dass diese Art von Regime bei Erwachsenen und Kindern mit LFS funktioniert.

Personen mit LFS wurden nach ihrer Einstellung zur Krebsüberwachung befragt und die meisten scheinen an den Wert der Überwachung zu glauben, um Tumore in einem frühen Stadium zu entdecken. Sie berichteten auch über ein Gefühl von Kontrolle und Sicherheit, das mit der Teilnahme an einem regelmäßigen Überwachungsprogramm verbunden ist

Testen von Kindern auf TP53 Mutationen

Es ist möglich, Kinder und Jugendliche auf die typischen Mutationen der LFS zu untersuchen, aber es wurden Bedenken hinsichtlich potenzieller Risiken, Vorteile und Einschränkungen aufgeworfen, darunter das Fehlen bewährter Überwachungs- oder Präventionsstrategien und Bedenken hinsichtlich Stigmatisierung und Diskriminierung.

Es wurde empfohlen, Personen, die jünger als 18 Jahre alt sind, für TP53- pathogene Varianten im Rahmen eines Programms zu testen, das sowohl vor als auch nach dem Test Informationen und Beratung bietet.

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