Maligne Zellen helfen, Selbstzerstörungssignale zu hören
CLL ist die häufigste Form von Leukämie bei Erwachsenen . Wie andere Arten von Leukämie, CLL ist eine Malignität der Blut-und Blut bildenden Zellen. Bei CLL bauen sich die Leukämiezellen im Laufe der Zeit oft langsam auf. Menschen, die CLL entwickeln, können sehr unterschiedliche Erfahrungen machen, aber oft werden sie diagnostiziert und leben mindestens ein paar Jahre ohne Symptome .
Typischerweise ist es ein routinemäßiges Blutbild, das hohe Lymphozyten-Leukozyten - und nicht Leukämiesymptome - zeigt, die einen Arzt ausschalten und schließlich zu einer Diagnose führen.
Typen
Unterschiedliche Arten von CLL verhalten sich unterschiedlich. Manche wachsen schneller als andere. Die Leukämiezellen von schnell wachsenden und langsamer wachsenden CLL-Typen sehen auf der Oberfläche gleich aus, aber Labortests können helfen, den Unterschied zwischen ihnen zu erkennen. Zum Beispiel wird angenommen, dass Zellen, die geringe Mengen an Proteinen enthalten, die ZAP-70 und CD38 genannt werden, gemäß der American Cancer Society langsamer wachsen.
In bestimmten Fällen von CLL ist ein Teil des Chromosoms 17 verloren - und mit ihm ein wichtiges Gen, das Apoptose (programmierter Zelltod) steuert, das p53 genannt wird. Die 17p-Deletion findet sich bei 3 bis 10 Prozent der zuvor unbehandelten Personen, aber bei 30 bis 50 Prozent der rezidivierten oder refraktären Fälle. Mit anderen Worten, die 17p-Deletion kann ein Indikator für schwer behandelbare CLL sein.
Statistiken
Im Jahr 2016 werden schätzungsweise 4.660 Todesfälle durch die Krankheit in den Vereinigten Staaten sein. Obwohl Anzeichen einer CLL für eine gewisse Zeit nach der ersten Behandlung verschwinden können, wird die Krankheit als unheilbar betrachtet und viele Menschen werden aufgrund der Rückkehr von Krebszellen eine zusätzliche Behandlung benötigen.
Venclexta FDA-Zulassung
Venclexta (Venetoclax) ist das erste Medikament seiner Art, das zugelassen wurde - es soll helfen, die Selbstzerstörung (Apoptose) einer Zelle wiederherzustellen, indem es das BCL-2-Protein selektiv blockiert.
Wie oben erwähnt, ist CLL eine unheilbare Krankheit und Rückfall ist üblich, mit bis zu 30 bis 50 Prozent der Menschen, deren CLL mit der 17p-Deletion fortschreitet, einem genetischen Marker, der mit einer schwer zu behandelnden Krankheit assoziiert ist.
Diese FDA-Zulassung bedeutet, dass Venclexta für die Behandlung von Patienten mit CLL mit 17p-Deletion indiziert ist, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test nachgewiesen, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben. Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen einer klinischen Studie mit der Bezeichnung M13-982, die mit Venclexta eine Gesamtansprechrate von 80 Prozent zeigte.
Bedeutung für Patienten mit CLL
"Bis zu die Hälfte der Menschen, deren CLL fortgeschritten ist, haben eine 17p-Deletion, einen genetischen Marker, der die Erkrankung schwer behandelbar macht", sagte Sandra Horning, MD, Chief Medical Officer und Leiterin der globalen Produktentwicklung. "Venclexta ist das erste zugelassene Arzneimittel, das einen natürlichen Prozess auslöst, der die Selbstzerstörung der Zellen unterstützt. Es ist ein neuer Weg, um Menschen zu helfen, die zuvor behandelt wurden und an dieser hochriskanten Form der Krankheit leiden."
Venclexta erhielt die Breakthrough Therapy Designation von der FDA für die Behandlung von Patienten mit zuvor behandelter (rezidivierter oder refraktärer) CLL mit 17p-Deletion. Breakthrough Therapy Designation wurde entwickelt, um die Entwicklung und Überprüfung von Arzneimitteln zur Behandlung schwerer oder lebensbedrohlicher Krankheiten zu beschleunigen und sicherzustellen, dass Menschen so schnell wie möglich durch die FDA-Zulassung Zugang zu ihnen haben. Der Zulassungsantrag für Venclexta wurde mit "Priority Review" (Prioritätsprüfung) bewertet, einer Bezeichnung für Arzneimittel, für die die FDA das Potenzial hat, signifikante Verbesserungen bei der Behandlung, Prävention oder Diagnose einer Krankheit zu erzielen.
Sicherheitsprofil
Zu den möglichen ernsthaften Nebenwirkungen von Venclexta gehören Lungenentzündung, niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen mit Fieber, Fieber, abnormale Immunreaktion, die zu einer niedrigen Anzahl roter Blutkörperchen, einer niedrigen Anzahl roter Blutkörperchen und einem Tumorlyse-Syndrom (TLS) führt. Die häufigsten Nebenwirkungen von Venclexta sind niedrige Leukozytenzahl, Durchfall, Übelkeit, niedrige Anzahl roter Blutkörperchen, Infektionen der oberen Atemwege, niedrige Thrombozytenzahl und Müdigkeit. Eine gepoolte Sicherheitsanalyse von 240 Patienten mit vorbehandelter CLL aus drei klinischen Studien zeigte, dass bei 43,8 Prozent der Patienten schwere Nebenwirkungen beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen werden anhand des Schweregrads bewertet, wobei der Schweregrad von 1 auf 4 zunimmt. Die häufigsten Nebenwirkungen des 3. oder 4. Grades waren eine niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen, eine niedrige Anzahl roter Blutkörperchen und eine niedrige Anzahl von Blutplättchen.
Laut Pheobe Starr in der Februar-Ausgabe 2016 von "American Health and Drug Benefits" hat Venetoclax eine so starke Antitumor-Aktivität, dass das Tumor-Lyse-Syndrom in Vorstudien zu einem wichtigen Problem wurde, aber dies führte zu AbbVie (einem der Sponsoren der Studie) Untersucher sollten den Dosierungsplan von Venetoclax anpassen, die Behandlung mit 20 mg täglich beginnen und die Dosis langsam über 4 Wochen auf eine Zieldosis von 400 mg täglich erhöhen. Die TLS-Rate mit dem neuen Dosierungsplan lag in der Zulassungsstudie bei 6 Prozent ohne klinische TLS.
Das Accelerated Approval Program der FDA erlaubt die bedingte Zulassung eines Arzneimittels, das einen unerfüllten medizinischen Bedarf für eine ernsthafte Erkrankung erfüllt, basierend auf frühen Anzeichen, die einen klinischen Nutzen vermuten lassen. Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung basierend auf der Gesamtansprechrate genehmigt. Die fortgesetzte Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in bestätigenden Studien abhängig sein.
Venclexta und BCL-2
Venclexta ist ein kleines Molekül, das entwickelt wurde, um selektiv das BCL-2-Protein zu binden und zu inhibieren, das eine wichtige Rolle in einem Prozess namens Apoptose oder programmiertem Zelltod spielt - im Wesentlichen ist Apoptose eine zelluläre Selbstzerstörungssequenz. Bcl-2 ist ein anti-apoptotisches Protein. Durch die Hemmung von Bcl-2 wirkt Venetoclax pro-apoptotisch auf Krebszellen - es induziert den programmierten Zelltod.
BCL-2 erhielt seinen Namen von Forschungen, die vor Jahren an B-Zell-Lymphomen durchgeführt wurden . B-Lymphozyten oder B-Zellen sind eine Art von weißem Blut. Die Wissenschaftler erfuhren, dass Veränderungen an den Chromosomen in B-Zellen dazu führten, dass das Bcl-2-Gen aktiviert wurde, wodurch die Zellen überleben und als Krebs wachsen konnten. Seit dieser Zeit wurde auch eine Beteiligung von BCL-2 bei einer Reihe anderer Krebsarten entdeckt. Zusätzlich zu CLL ist BCL-2 an Melanom-, Brust-, Prostata- und Lungenkrebs beteiligt.
Wie oben erwähnt, wurde BCL-2 auch mit Krebszellen in Verbindung gebracht, die der Behandlung widerstehen. CLL, das BCL-2-Protein in Massen produziert, wurde mit der Resistenz gegen bestimmte Arzneimittel in Verbindung gebracht. Es wird angenommen, dass das Blockieren von BCL-2 das Signalsystem wiederherstellen kann, das Zellen, einschließlich Krebszellen, zur Selbstzerstörung anweist.
Venclexta wird von AbbVie und Genentech, einem Mitglied der Roche-Gruppe, entwickelt. Gemeinsam sind die Unternehmen der Forschung mit Venclexta verpflichtet, das derzeit in klinischen Phase-III-Studien zur Behandlung von rezidivierter, refraktärer und zuvor unbehandelter CLL sowie Studien mit verschiedenen anderen Krebsarten evaluiert wird.
Neue Therapien für CLL
Venclexta wird auch in Kombination mit anderen Medikamenten zur Bekämpfung von CLL untersucht. Venclexta ist das erste zugelassene Arzneimittel zur Wiederherstellung der Apoptose durch selektive Blockade des BCL-2-Proteins - und es ist Genentechs 10. neues Arzneimittel, das in den letzten sieben Jahren zugelassen wurde.
Bisher wurden 3 weitere neue Medikamente von der FDA zur Behandlung von Patienten mit CLL zugelassen, darunter der Bruton-Kinaseinhibitor Ibrutinib (Imbruvica) , der PI3K-Inhibitor Idelalisib (Zydelig) und das Anti-CD20 Obinutuzumab (Gazyva) .
Da Venetoclax einen anderen Mechanismus hat, hat es das Potenzial, in Kombination mit anderen CLL-Medikamenten, die einen komplementären Wirkmechanismus haben, sehr nützlich zu sein.
Quellen:
Amerikanische Krebs Gesellschaft. Was ist chronische lymphatische Leukämie?
AbbVie Inc. Venclexta Verschreibungsinformationen.
Genentech, Inc. Genentech kündigt an, dass die Zulassung von Venclecta ™ (Venetoclax) für Patienten mit schwer behandelbarer chronischer lymphatischer Leukämie beschleunigt wird.
> NCCN Clinical Practice Richtlinien in der Onkologie. Version 1.2016.
> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Targeting BCL2 mit Venetoclax bei rezidivierter chronischer lymphatischer Leukämie. N Engl J Med . 2016; 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax zeigt starke Aktivität bei CLL. American Health & Drogen Vorteile. 2016; 9 (Ausgabenspezifikation): 21.