Im Juli 2015 hat die FDA das neue Medikament Entresto (Novartis) zur Behandlung von Herzinsuffizienz zugelassen. Sie können hier über Entresto nachlesen.
Die Begeisterung für dieses neue Medikament ist bei Herzinsuffizienz-Experten hoch, und das aus gutem Grund. In einer großen klinischen Studie (PARADIGM-HF) übertraf Entresto die Wirksamkeit von Enalapril, das derzeit eine Hauptstütze der Therapie von Patienten mit Herzinsuffizienz darstellt.
Entresto ist das erste Medikament der ARNI-Klasse. Diese Medikamente kombinieren einen ARB-Inhibitor (in diesem Fall Valsartan) mit einem Neprilysin-Inhibitor (Sacubitril). Die Hemmung von Neprilysin ist das neue Merkmal der ARNI-Medikamente.
Wenn das Enzym Neprilysin bei Patienten mit Herzinsuffizienz gehemmt wird, nehmen die Blutspiegel von natriuretischen Peptiden zu. Da natriuretische Peptide bei Herzinsuffizienz von Vorteil sein können, postulierten Forscher, dass Medikamente wie Entresto das Ergebnis von Patienten mit dieser Erkrankung verbessern könnten. Die Ergebnisse der PARADIGM-HF-Studie zeigen, dass die Forscher recht hatten.
Gibt es einen Nachteil für die Hemmung von Neprilysin?
Während Entresto in der PARADIGM-HF-Studie sowohl effektiv als auch sicher zu sein schien, gibt es immer noch einige Dinge, die wir nicht über die langfristige Hemmung von Neprilysin wissen.
Neprilysin hat viele Wirkungen zusätzlich zur Verringerung der Konzentrationen von natriuretischen Peptiden, und einige dieser Wirkungen scheinen vorteilhaft zu sein.
Also kann die Hemmung von Neprilysin nicht unbedingt eine gute Sache sein.
Insbesondere verringert Neprilysin die Ansammlung von unerwünschten Proteinen im Körper, einschließlich der mit Alzheimer-Krankheit und Amyloidose assoziierten Proteine und sogar Prostatakrebs . In der Tat suchen Forscher aktiv nach Medikamenten, die die Aktivität von Neprilysin erhöhen können, in der Hoffnung, dass es helfen könnte, solche Krankheiten zu behandeln oder ihnen vorzubeugen.
Trotz der Tatsache, dass bei Entresto in der PARADIGM-HF-Studie nur wenige signifikante Nebenwirkungen berichtet wurden, kann es dennoch zu erheblichen Langzeitfolgen bei einem Medikament kommen, das Neprilysin hemmt.
In keiner meiner Studien zu Entresto konnte ich eine Erwähnung (möglicherweise von den Forschern oder von Novartis) über die möglichen negativen Folgen der chronischen Neprilysin-Hemmung finden. Also kontaktierte ich Novartis, um zu fragen, ob das Unternehmen auf die eine oder andere Weise Beweise dafür hat, dass die Verwendung von Entresto das Risiko von Krankheiten wie Alzheimer, Amyloidose oder Prostatakrebs beeinflussen könnte.
Novartis Antwortet:
Nach einigen Tagen, in denen das Unternehmen seine Experten konsultierte, erhielt ich diese Antwort von Novartis. Hier ist es in vollem Umfang:
"Neprilysin ist an einer Reihe von Prozessen im Körper beteiligt, einschließlich der Aufspaltung einer Vielzahl von endogenen vasoaktiven Peptiden, die - durch die Behandlung mit Neprilysin - zu einer Verstärkung der Wirkung bei Patienten mit Herzinsuffizienz führen. Neprilysin ist eines von vielen Enzymen, die am Brechen beteiligt sind Beta-Proteine aus Amyloid: Daten aus dem PARADIGM-HF-Entwicklungsprogramm mit mehr als 10.000 untersuchten Patienten weisen bei Entresto keine unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit Amyloidose, Alzheimer oder Prostatakrebs auf Es ist wichtig zu beachten, dass Patienten mit Herzinsuffizienz eine 50 haben % Sterblichkeitsrate nach 5 Jahren trotz Behandlung mit den besten gegenwärtigen Therapien, eine Todesrate höher als die meisten Krebsarten. Entresto reduziert die Sterblichkeit, verhindert Krankenhauseinweisungen und macht Menschen mit HF-REF besser. "
Ich war von ein paar Dingen über diese Antwort betroffen. Zuerst war das Unternehmen nicht bereit mit einer sofortigen Antwort auf (was ich fühle) ist eine ziemlich offensichtliche und wichtige Frage.
Außerdem bestreitet das Unternehmen nicht das Risiko, dass die Hemmung von Neprilysin andere Arten schwerer Erkrankungen verschlimmern könnte. Die Tatsache, dass ihre Studien keine Anzeichen für eine solche Verschlechterung zeigten, ist beruhigend, aber wir sollten beachten, dass Studien mit Entresto alle von relativ kurzer Dauer waren und dass es nicht klar ist, dass Patienten, die mit Entresto behandelt wurden, besonders auf Amyloidose, Alzheimer oder Prostatakrebs überwacht wurden .
Schliesslich legt das Unternehmen nahe, dass Herzinsuffizienz so schlecht ist, dass selbst wenn ihr Medikament diese Krankheiten verursacht oder verschlimmert, das Risiko es wert ist, genommen zu werden.
Dies ist natürlich eine Frage des persönlichen Urteilsvermögens. Ob ein Patient ein Risiko als lohnend ansieht, hängt von seiner eigenen Einschätzung der Risiken gegenüber den Vorteilen ab. Dies ist natürlich eine schwierige Einschätzung, wenn nicht alle Risiken ausgerufen werden.
Die Quintessenz
Entresto scheint ein überzeugendes Medikament für Patienten mit Herzinsuffizienz zu sein, und es wird zweifellos stark verwendet werden. Es wird zweifellos vielen Patienten mit Herzinsuffizienz helfen, länger und mit weniger Symptomen zu leben.
Aber gerade weil Entresto das Zeug zu einem Blockbuster-Medikament hat und daher eine große Anzahl von Patienten zum ersten Mal der Neprilysin-Hemmung ausgesetzt sein wird, wird es für Novartis (und die FDA) besonders wichtig sein, sorgfältige Post-Marketing-Studien durchzuführen dass "unerwartete" Nebenwirkungen so schnell wie möglich erkannt und charakterisiert werden können.
Quellen:
McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-Neprilysin-Hemmung gegen Enalapril bei Herzinsuffizienz. N Engl J Med 2014; DOI: 10.156 / NEJMoa1409077.
Jessup M. Neprilysin Hemmung - eine neuartige Therapie für Herzinsuffizienz. N Engl J Med 2014; DOI: 10.1056 / NEJMe1409898.