Neuartige Medikamente blockieren das Eindringen von HIV und die Infektion von Zellen
HIV-Eintrittsinhibitoren (auch als Fusionsinhibitoren bekannt) sind eine Klasse von antiretroviralen Arzneimitteln, die zur Behandlung von HIV verwendet werden . Die aktiven Moleküle des Medikaments sind in der Lage, HIV daran zu hindern, sich zu vermehren, indem sie sich an bestimmte Proteine auf der Oberfläche einer Zelle anlagern. Dies sind die Proteine, die HIV "entschlüsseln" muss, um in eine Zelle zu gelangen. Ohne die Mittel dazu kann HIV nicht replizieren und mehrere Kopien von sich selbst erstellen.
Menschen, die gegenüber anderen Klassen von HIV-Medikamenten resistent sind, können von den Eintrittsinhibitoren profitieren, da sie im Allgemeinen resistente HIV-Mutationen überwinden können. Das sind besonders gute Nachrichten für alle, die seit Jahren in Behandlung sind und immer weniger Behandlungsmöglichkeiten haben.
Derzeit gibt es zwei von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene HIV-Eintrittshemmer: Selzentry (Maraviroc) und Fuzeon (Enfuvirtid).
Maraviroc und CCR5-Rezeptorantagonisten
Ein CCR5-Rezeptorantagonist ist eine Art von Eintrittsinhibitor, der verhindert, dass HIV an ein Protein an einer CD4-T-Zelle, die CCR5 genannt wird, bindet. Der CCR5-Rezeptor ist einer der primären Eintrittspunkte für HIV, insbesondere bei Infektionen im Frühstadium. Durch die Verhinderung dieser Bindung ist HIV nicht in der Lage, in den Wirt einzudringen und seine genetische Ausrüstung zu entführen.
Der CCR5-Rezeptorantagonist, der auch als Eintrittshemmer bekannt ist, unterscheidet sich von anderen antiretroviralen Klassen insofern, als er nicht direkt auf das Virus abzielt, sondern sich stattdessen an die Oberfläche der Wirtszelle anlagert.
Es unterscheidet sich auch darin, wie es einigen Menschen und nicht anderen nützen kann. Dies liegt daran, dass HIV von Person zu Person variieren kann. Einige Arten von HIV binden unter Verwendung des CCR5-Rezeptors an einen Wirt; Andere verwenden einen so genannten CXCR4-Rezeptor für den Eintritt.
(Typischerweise wird CCR5 eher in der frühen Infektion gesehen, während CXCR4 in der Krankheit im späteren Stadium gesehen wird.)
Um dies zu bestimmen, werden Ärzte einen Gentest verwenden, der als Trofil-Assay den Tropismus (Orientierung) Ihres spezifischen Virus bestätigt. Wenn der Test positiv für CCR5 ist, wird das Virus als "CCR5-tropisch" bezeichnet, was bedeutet, dass es auf ein CCR5-Antagonisten-Medikament anspricht. Im Gegensatz dazu wird das CXCR4-tropische Virus nicht von dem Arzneimittel beeinflusst.
Während eine Reihe von CCR5-Antagonisten entwickelt wurde, hat nur einer tatsächlich den Markt erreicht:
- Aplaviroc (Codename GSK-873140) wurde 2005 während klinischer Studien wegen schwerer Lebervergiftungen abgesetzt.
- Maraviroc (erhältlich unter den Markennamen Selzentry in den USA und Celsentri im Ausland) wurde im März 2007 zur Verwendung bei zuvor behandelten Patienten zugelassen
- Vicriviroc (Codename SCH 417690) wurde 2010 vom Hersteller aufgegeben, nachdem es die vom Hersteller festgelegten Wirksamkeitsziele nicht erreicht hatte.
Das eine zugelassene Medikament, Maraviroc, zeigte eine vollständige Unterdrückung des Virus bei 60 Prozent der Menschen mit starker Resistenz gegen andere HIV-Medikamente. Menschen auf der Droge müssen genau überwacht werden, da es in einigen ernste Lebertoxizität verursachen kann. Andere können Hautausschlag und andere allergische Reaktionen erfahren.
Fuzeon und die Entwicklung von Fusionsinhibitoren
Die Fusion ist eine Phase im Lebenszyklus von HIV , die es dem Virus ermöglicht, sich vor dem Eintritt in eine Wirtszelle zu binden.
Ein Fusionsinhibitor bindet an das gp41-Protein auf der Oberfläche der Wirtszelle und verhindert so deren Verschmelzung mit HIV. Ohne diese Fusion wird die HIV-Replikation gestoppt und die Infektion verhindert.
Gegenwärtig sind Fusionshemmer so konzipiert, dass sie durch Injektion anstatt als orales Medikament verabreicht werden. Dies, in Kombination mit den hohen Behandlungskosten (ungefähr $ 25.000 / Jahr), hat die Verwendung des Medikaments auf die Salvage-Therapie beschränkt (wenn alle anderen Behandlungsoptionen ausgeschöpft sind).
Eine Reihe von Fusionshemmerkandidaten wurde entwickelt, obwohl nur einer tatsächlich den Markt erreicht hat:
- Enfurvitide (erhältlich unter dem Markennamen Fuzeon) wurde 2003 von der FDA für den Einsatz bei therapieerfahrenen Patienten zugelassen.
- T-1249 wurde vom Hersteller aufgrund der schwachen Reaktion auf Fuzeon eingestellt.
- TRI-1144 und TRI-199 sind beide seit 2003 in Entwicklung und müssen erst noch in großen klinischen Studien getestet werden.
Der zugelassene Fusionshemmer Enfurvitide benötigt zweimal täglich eine Injektion. Nebenwirkungen können Schlaflosigkeit, Muskelschmerzen, Depression, Husten, kribbelndes Hautgefühl, Kurzatmigkeit, Gewichtsverlust und die Verhärtung der Haut an der Injektionsstelle sein.
Quellen:
Biswas, P .; Tambussi, G .; und Lazzarin, A. "Zugang verweigert? Der Status der Co-Rezeptor-Hemmung gegen HIV-Eintritt." Gutachten in der Pharmakotherapie. 2008; 8 (7): 923-933.
Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA). "FDA genehmigt neues antiretrovirales Medikament." Silberner Frühling, Maryland; 6. August 2007.
FDA. "Drug Approval Package: Fuzeon (Enfuvirtid) zur Injektion." 13. März 2003.