Forscher erforschen neue Kombinationsstrategien zur Beseitigung von HIV
Es war im Jahr 1984, als Margaret Heckler, Ministerin für Gesundheit und Sozialdienste, kühn voraussagte, dass ein AIDS- Impfstoff "in zwei Jahren zum Testen bereit wäre".
Jetzt, mehr als 35 Jahre nach der Epidemie, haben wir noch nichts erreicht, was sich einem lebensfähigen Kandidaten nähert, entweder um die Übertragung von Viren zu verhindern oder um Menschen mit HIV die Möglichkeit zu geben, das Virus ohne den Einsatz von Drogen zu kontrollieren.
Bedeutet das notwendigerweise, dass wir in dieser ganzen Zeit nichts erreicht haben? Während es so scheint, mit einer scheinbar endlosen Reihe von öffentlichen Misserfolgen, ist die Wahrheit, dass wir in den 1980ern und 90ern sehr wenige Werkzeuge hatten, um die genetischen Geheimnisse des Virus zu entschlüsseln.
Mit mehr und mehr dieser Werkzeuge - von fortgeschrittener 3D-Elektronenmikroskopie bis zur Gen-Editierung der nächsten Generation - sind wir heute der schwer fassbaren Heilung von HIV näher gekommen?
Herausforderungen und Grenzen früher Forschung
Tatsache ist, dass sich die Forscher bereits 1984 der Herausforderungen bewusst waren, denen sie bei der Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs gegenüberstehen. In einem Kongressbericht, der vom Office of Technology Assessment vorgelegt wurde, stellten die Ermittler fest, dass:
"Weder Lebendvirusimpfstoffe für AIDS, noch ganze inaktivierte Präparate, die das genetische Material des AIDS-Virus enthalten, sind derzeit viel versprechend", und fügen hinzu, dass "wenn genetische Mutationen (von HIV) signifikant genug sind ... wird es schwierig sein, sie zu entwickeln ein wirksamer Impfstoff. "
Zusätzlich zu dem Dilemma war die Tatsache, dass viele der Technologien, die zur Entwicklung eines Impfstoffes benötigt wurden, zu dieser Zeit weitgehend experimentell waren, insbesondere die rekombinanten DNA-Techniken, die in der modernen Impfstoffforschung verwendet werden.
Aber selbst mit diesen frühen Fehlschlägen haben die Forscher viel Wissen über die Grenzen des traditionellen Impfstoffdesigns gewonnen
- dass sogenannte "Voll-Todes" -Impfstoffe (bei denen HIV entweder durch Antibiotika, Chemikalien, Hitze oder Strahlung physikalisch zerstört wird) keine relevante Immunantwort auslösen.
- dass die Aktivierung der natürlichen Immunität des Körpers unzureichend ist, da HIV genau die Zellen tötet, die eine Immunantwort steuern ( CD4-T-Zellen ), so dass der Körper nicht in der Lage ist, eine wirksame Abwehr aufzubauen.
- dass die hohe Mutationsrate dem HIV eine enorme genetische Vielfalt verschafft, die die Schaffung eines einzigen Impfstoffs - eines, der alle HIV-Variantenvarianten neutralisieren kann - unannehmbar schwierig, wenn nicht gar unmöglich macht.
Der Aufstieg von therapeutischen Impfstoffen
In den letzten Jahrzehnten konzentrierte sich viel Forschung auf die Entwicklung therapeutischer Impfstoffe. Kurz gesagt, wenn ein Impfstoffkandidat eine Infektion nicht vollständig verhindern kann, kann er das Fortschreiten der Krankheit bei bereits Infizierten verlangsamen oder sogar stoppen. Damit ein therapeutischer Impfstoff als wirksam betrachtet werden kann, schlagen die Behörden vor, dass mindestens 50% der Infektionen bei den geimpften Tieren gestoppt werden müssen.
Wir sind diesem Ziel in den letzten Jahren näher gekommen, nicht weniger als die RV144-Studie im Jahr 2009. Diese Thai-Studie, in der zwei verschiedene Impfstoffkandidaten kombiniert wurden (beide hatten alleine unterdurchschnittlich abgeschnitten ), zeigte eine moderate Reduktion der Infektionen um 31% zwischen Teilnehmern der Impfstoffgruppe im Vergleich zu denen in der Placebogruppe.
Diesem Versuch folgte bald der RV505 , der diese Ergebnisse erweitern sollte, indem ein "Priming" -Impfstoff mit einem "Booster" -Impfstoff kombiniert wurde, der in einem behinderten Adenovirus (einem gewöhnlichen Virus-Typ, der mit einer Erkältung assoziiert ist) untergebracht ist. Stattdessen wurde die Studie im April 2013 vorzeitig abgebrochen, als berichtet wurde, dass mehr Impfstoff-Teilnehmer infiziert waren als Nicht-Impfstoff-Teilnehmer.
In der Folge äußerten viele in der Forschungsgemeinschaft Bedenken über die Leere, die der RV505 hinterlassen hatte, was darauf hindeutet, dass er die Impfstoffinitiativen für Jahrzehnte sehr wahrscheinlich zurückdrängen könnte.
Was ist die Zukunft der HIV-Impfstoffforschung?
Trotz des Scheiterns des RV505 wurde in einer Reihe von kleineren Versuchen weiterhin an verschiedenen Primer / Booster-Strategien geforscht.
Der erste von ihnen, der RV305 , hat 167 HIV-negative Teilnehmer aus der früheren RV144-Studie in Thailand rekrutiert. Ziel der Forschung ist es festzustellen, ob zusätzliche Boosterimpfungen den Schutz über die 31-Prozent-Marke hinaus erhöhen.
Eine zweite Studie, die als RV306 bekannt ist , wird die Wirksamkeit verschiedener Arten von Booster-Impfstoffen untersuchen, wenn sie in Verbindung mit den ursprünglichen RV144-Impfstoffen verwendet wird.
In der Zwischenzeit konzentrierte sich ein Großteil der neueren Forschung auf sogenannte "Kick-Kill" -Strategien. Der Kombinationsansatz zielt darauf ab, spezialisierte Arzneimittelwirkstoffe zu verwenden, um HIV aus seinen verborgenen zellulären Reservoirs zu stoßen, während ein zweites Mittel (oder Mittel) das frei zirkulierende Virus effektiv abtötet.
Es gab einige Erfolge bei der Klärung der Virusreservoire, einschließlich der Verwendung von HDAC-Inhibitoren (eine Art von Antipsychotika). Während wir viel darüber wissen müssen, wie weit diese versteckten Reservoirs verbreitet sind, scheint der Ansatz vielversprechend zu sein.
In ähnlicher Weise haben Wissenschaftler Fortschritte bei der Entwicklung von immunologischen Wirkstoffen gemacht, die in der Lage sind, die natürliche Immunabwehr des Körpers anzuregen. Im Mittelpunkt dieser Strategie stehen so genannte breit neutralisierende Antikörper (bNabs) - spezialisierte Proteine, die in der Lage sind, eine breite Palette von HIV-Subtypen zu eliminieren (im Gegensatz zu nicht-breit neutralisierenden Antikörpern, die einen Stamm abtöten können).
Durch die Untersuchung elitärer HIV-Controller (Individuen mit einer angeborenen Resistenz gegen HIV) konnten Wissenschaftler die Produktion einer Reihe vielversprechender bNAbs identifizieren und stimulieren. Die zentrale Frage bleibt jedoch: Kann der Wissenschaftler eine umfassende Reaktion auf die Tötung von HIV auslösen, ohne die infizierte Person zu verletzen? Bis jetzt waren Fortschritte vielversprechend, wenn auch bescheiden.
In ihrer Gesamtheit werden diese Versuche als signifikant angesehen, da sie auf den Lehren aus früheren Impfversuchen aufbauen, nämlich:
- Scheitern bedeutet nicht immer Niederlage. Der AIDVAX-Impfstoff, der im Jahr 2003 in zwei Versuchen am Menschen versagte, wurde erfolgreich als "Booster" -Impfstoff für die RV144-Studie eingesetzt.
- 50 Prozent sind nicht außerhalb unserer Reichweite. Tatsächlich zeigte die thailändische Studie, dass die Wirksamkeitsrate der Impfstoffe im ersten Jahr mehr in der Größenordnung von 60 Prozent lag und im Laufe der Zeit immer weiter abnahm. Dies legt nahe, dass zusätzliche Impfungen oder verstärkende Strategien einen größeren und dauerhafteren Schutz bieten könnten.
- Wir müssen Wege finden, um den Wettbewerb zu begrenzen. Neuere Forschungen haben gezeigt, dass konkurrierende Antikörper das Herz des Versagens des RV505 sein können. Genetische Modelle legen nahe, dass die Impfstoffe nicht nur die Produktion von Immunglobulin G (IgG) -Antikörpern stimulieren, sondern auch den Anstieg von Immunglobulin A (IgA) -Antikörpern, was die Schutzwirkung dämpfte. Sie zu finden heißt, sie zu überwinden, oder dieser Wettbewerbseffekt wird wahrscheinlich die größte Herausforderung sein.
- Es ist wahrscheinlich, dass wir keinen einzigen Impfstoff finden werden. Die meisten Experten sind sich einig, dass ein Kombinationsansatz entweder eine HIV-Eradikation oder eine therapeutische "Heilung" bewirken kann. Durch die Kombination von traditionellen Impfstoffen und immunologischen Ansätzen glauben viele, dass wir HIV sowohl in seiner Fähigkeit, sich zu infizieren, als auch in seiner Fähigkeit, sich vor der Entdeckung zu verbergen, begegnen können.
Ist die Impfstoffforschung die Milliarden, die ausgegeben werden?
In einer Zeit, in der HIV-Mittel entweder geschrumpft oder umgeleitet werden, haben einige begonnen zu hinterfragen, ob die schrittweise Erfassung von Beweismaterial durch Versuch und Irrtum die 8 Milliarden Dollar, die bereits für die Impfstoffforschung ausgegeben werden, rechtfertigt. Einige glauben, dass dies eine Verschwendung von personellen und finanziellen Ressourcen ist, während andere wie Robert Gallo argumentiert haben, dass die derzeitigen Impfmodelle nicht stark genug sind, um einen schrittweisen Ansatz zu rechtfertigen.
Auf der anderen Seite glauben andere, dass das Wissen leicht auf andere Aspekte der HIV-Forschung übertragen werden kann, wenn wir beginnen, mehr über zellvermittelte Immunität und die Stimulation von weitgehend neutralisierenden Antikörpern zu verstehen.
In einem Interview mit der Zeitung Guardian aus dem Jahr 2013 äußerte sich Françoise Barre-Sinoussi , die als Mitentdeckerin von HIV gilt, zuversichtlich, dass in den "nächsten 30 Jahren" ein funktionierendes Heilmittel in Sicht sein könnte.
Ob die Vorhersage Erwartungen weckt oder die Hoffnung dämpft, ist klar, dass Vorwärtsbewegung die einzig richtige Option ist. Und das einzige wirkliche Versagen ist eines, von dem wir nichts lernen.
> Quellen:
> Büro für Technikfolgenabschätzung. "Überprüfung der Reaktion des öffentlichen Gesundheitsdienstes auf AIDS." Washington, DC: US-Kongress; Februar 2005: p. 28. Katalognummer des Kongressbibliothekskatalogs 85-600510.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttitum, P .; Nitayaphan, S .; et al. "Impfung mit ALVAC und AIDSVAX zur Vorbeugung von HIV-1-Infektionen in Thailand." New England Journal of Medicine. 3. Dezember 2009; 361 (23): 2209-20.
> Nationales Institut für Allergie und Infektionskrankheiten (NIAID). "NIH bricht die Immunisierung in der HIV-Impfstoffstudie ab." Washington, DC: Nationale Gesundheitsinstitute (NIH). 25. April 2013.
> US-Militärisches HIV-Forschungsprogramm (MHRP). "RV144 Follow-up-Studie RV305 beginnt in Thailand." Walter Reed Medical Center, Washington, DC; Medienmitteilung: 11. April 2012.
> Internationale AIDS-Impfstoff-Initiative (IAVI). "Fortschritt auf dem Weg zu einem AIDS-Impfstoff." New York, New York; Medienmitteilung: Juni 2012.
> Tomaras, G. "E103-HIV-1-Impfstoff rief IgA- und IgG-Antikörper-Spezifitäten hervor." Journal für erworbene Immundefektsyndrome. April 2013; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, M .; Birx, D; und Traumont, E. "HIV-Impfstoff-Studie gerechtfertigt." Wissenschaft. 13. Februar 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "Eine Heilung für HIV ist jetzt eine realistische Möglichkeit." Der Unabhängige. Veröffentlicht am 19. Mai 2013.