Mitte 2017 kündigte Merck mit seiner REVEAL-Studie, einer wichtigen Ergebnisstudie mit ihrem Prüfpräparat Anacetrapib, positive Ergebnisse an. Anacetrapib wurde entwickelt, um HDL-Cholesterin ("gutes" Cholesterin) zu erhöhen. In der Pressemitteilung von Merck heißt es, dass Anacetrapib, wenn es der Statintherapie hinzugefügt wird , die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen hatten , signifikant reduzierte.
Die Ankündigung war für die meisten Kardiologen eine große Überraschung.
Warum eine Überraschung?
Anacetrapib ist Cholesterolester-Transferprotein (CETP) -Inhibitor, eine Klasse von Arzneimitteln, die speziell entwickelt wurde, um die Blutspiegel von HDL-Cholesterin stark zu erhöhen. Da erhöhte HDL-Cholesterinspiegel seit langem mit einem verminderten kardiovaskulären Risiko in Verbindung gebracht werden, waren Experten der Meinung, dass Medikamente, die CETP inhibieren, sich bei Personen mit hohem kardiovaskulärem Risiko als sehr vorteilhaft erweisen.
Dementsprechend haben seit den 1990er Jahren verschiedene Pharmaunternehmen Milliarden von Dollar ausgegeben, um mehrere CETP-Inhibitoren zu entwickeln und zu testen. Kardiovaskuläre Experten und Investoren waren sich einig, dass zumindest einige der CETP-Inhibitoren zu Blockbustern werden würden.
So ist es nicht gekommen. Tatsächlich waren die CETP-Inhibitoren für einige Jahre vor der Ankündigung von Merck 2017 allgemein als eine der teuersten "Büsten" in der pharmazeutischen Geschichte angesehen worden.
Selbst nach der vorläufigen Erfolgserklärung von Merck mit Anacetrapib bleiben viele Experten skeptisch, ob die CETP-Hemmer im Allgemeinen oder Anacetrapib im Besonderen positive Auswirkungen auf das Leben der Menschen oder auf die Gewinne eines jeden Pharmaunternehmens haben werden.
Eine kurze Geschichte der CETP-Inhibitoren
Die Hemmung des CETP-Enzyms wurde in den 1990er Jahren ein attraktives Ziel für Arzneimittelhersteller, als bekannt wurde, dass Nagetiere, denen CETP fehlte, hohe HDL-Spiegel und eine Resistenz gegen Atherosklerose aufwiesen .
Bald danach (als die Forscher begannen, nach ihnen zu suchen) wurden auch mehrere Personen identifiziert, die Mutationen in ihrem CETP-Gen hatten, die sich als mit hohen HDL-Spiegeln und einem stark verminderten Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) assoziierte .
Die Schlussfolgerung war offensichtlich: Einfach Medikamente entwickeln, die CETP inhibieren, und Sie werden die HDL-Spiegel erhöhen und dadurch Herz-Kreislauf-Erkrankungen reduzieren. Mit großem Aufwand und zu hohen Kosten haben mehrere Pharmaunternehmen große Programme gestartet, um genau dies zu tun. Und Mitte der 2000er Jahre wurden klinische Tests mit mehreren vielversprechenden CETP-Inhibitoren begonnen, zu großer Fanfare und der enthusiastischen Zählung von vorgebrüllten Hühnern.
Die Überraschung war also wahr, als die Ergebnisse klinischer Studien mit CETP-Inhibitoren über ein Jahrzehnt (zumindest gelinde gesagt) enttäuschend waren.
Das erste Medikament, das versagte, war Torcetrapib (Pfizer) im Jahr 2006. In der ILLUMINATE-Studie wurden Menschen aus einer Hochrisiko-Population randomisiert, um entweder Torcetrapib oder Placebo (zusammen mit einem Statin) zu erhalten. Der CETP-Hemmer schien zu tun, was jeder tun wollte: Menschen, die Torcetrapib erhielten, hatten einen Anstieg der HDL-Spiegel um 72 Prozent und einen 24-prozentigen Rückgang des LDL-Cholesterins - so war eine starke Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse zu erwarten.
Das Gegenteil passierte jedoch. Am Ende der Studie hatten die randomisierten Personen, die zu Torcetrapib randomisiert wurden, einen Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse um 25 Prozent und einen Anstieg der Todesfälle um 58 Prozent. Pfizer gab Torcetrapib schnell auf.
Experten äußerten weit verbreitete, überraschte Überraschung über dieses negative Ergebnis. Die Überraschung kehrte in den folgenden Jahren in Resignation um, da andere CETP-Inhibitoren, die sich in der Entwicklung befanden, die Ergebnisse nicht verbessern konnten, obwohl sie einen sehr hohen Anstieg des HDL-Cholesterins hervorriefen.
Im Jahr 2012 stoppte Hoffman-La Roche die Entwicklung ihres CETP-Inhibitors Dalcetrapib, als eine Zwischenanalyse ihrer großen klinischen Studie keinen klinischen Nutzen zeigte.
Und 2015 hat Eli Lilly aus demselben Grund ihre Entwicklung von Evacetrapib eingestellt.
Bis 2015 glaubten fast alle, dass die Verfolgung von CETP-Inhibitoren zu einer Sackgasse geworden sei. In der Tat dachte Merck darüber nach, ihre REVEAL-Studie mit Anacetrapib zu stoppen, entschied sich dann aber dafür, weiterzumachen.
Als Merck im Juni 2017 bekannt gab, war es der überraschende Erfolg eines CETP-Inhibitors, nicht sein Versagen.
So oder so, niemand sollte wirklich überrascht sein
Wenn wir uns genau ansehen würden, was über HDL- Lipoproteine und CETP bekannt ist, wären die "überraschenden" Ergebnisse, die bei den verschiedenen CETP-Inhibitoren beobachtet wurden, keine große Überraschung.
Es stellt sich heraus, dass die Wirkungen des CETP-Enzyms sehr komplex sind und sich nicht nur auf das HDL-Cholesterin, sondern auch auf das LDL-Cholesterin und auf andere Aspekte des Fettstoffwechsels auswirken. Aufgrund dieser Komplexität kann wirklich nicht vorhergesagt werden, welchen Effekt eine Reduktion des CETP-Enzyms auf die klinischen Ergebnisse haben wird. Die Forschungsliteratur liefert tatsächlich viele Beweise dafür, dass die CETP-Hemmung unter bestimmten Umständen die Situation verschlimmern könnte.
Zum Beispiel, während (wie wir festgestellt haben) einige Menschen mit einer genetischen Reduktion in CETP-Aktivität einen hohen HDL-Spiegel und ein verringertes Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, stellt sich heraus, dass andere, die eine andere Art genetische Reduktion in CETP haben hohe HDL-Spiegel aber ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen. Es scheint, dass das CETP-Enzym manchmal beschleunigte Atherosklerose fördern und manchmal auch davor schützen kann, abhängig vom genetischen Profil einer Person, von ihrem metabolischen Zustand und wahrscheinlich von anderen Faktoren.
Um diesen Punkt zu verdeutlichen, haben Forscher offenbar eine Untergruppe von Personen aus der ILLUMINATE-Studie identifiziert, die ein bestimmtes genetisches Profil hatten, in dem Torcetrapib das kardiovaskuläre Risiko reduzierte (trotz der Tatsache, dass dieses Medikament die Ergebnisse in der Gesamtbevölkerung verschlechterte). Vielleicht erfordert der erfolgreiche Einsatz von CETP-Inhibitoren die sorgfältige Auswahl von Patienten unter Verwendung von genetischem und / oder metabolischem Profiling.
Der Punkt ist, dass der Erfolg oder Misserfolg der CETP-Hemmung komplex und multifaktoriell ist, und jeder, der behauptet, von klinischen Ergebnissen mit irgendeinem dieser Medikamente "überrascht" zu sein, versteht wahrscheinlich nicht, wie kompliziert dieses Problem ist.
Wird Anacetrapib zu einem großen Deal?
In der REVEAL-Studie wurden mehr als 30.000 Menschen mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen randomisiert, um entweder Anacetrapib plus hochdosiertes Atorvastatin oder Atoravstatin allein zu erhalten. Nach vier Jahren sank das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten, die mit Anacetrapib behandelt wurden, um 9%. Das in der REVEAL-Studie gemessene Ergebnis war eine Kombination aus Tod durch CAD, Herzinfarkt und einer Notwendigkeit für eine Revaskularisierung der Koronararterien (dh Bypass-Operation und / oder Stent ). Es gab jedoch keine Verringerung der Gesamtmortalität.
In einer Pressemitteilung kündigte Merck an, dass sie bei der FDA prüfen werden, ob sie eine Zulassung für ein Medikament beantragen sollen. Diese scheinbare Zurückhaltung ist ungewöhnlich für eine Pressemitteilung eines Pharmaunternehmens, die eine erfolgreiche klinische Studie ankündigt. Es ist wahrscheinlich eine stillschweigende Bestätigung, dass das Ausmaß des Nutzens von Anacetrapib zumindest im Vergleich zu unbekannten Risiken aus einer Langzeittherapie mit diesem Arzneimittel eher gering erscheint.
Anacetrapib wird für längere Zeit in Fettzellen gelagert und bleibt somit für eine lange Zeit im Körper. Dies könnte sich als große Sorge erweisen, wenn zum Beispiel seltene, aber ernsthafte Vergiftungen entdeckt werden. Dieser Faktor ist ein Faktor, den das Unternehmen "überdenken" muss, wenn es entscheidet, voranzukommen.
Es scheint daher fraglich, dass Merck große Dinge von diesem Medikament erwartet, und es scheint besonders unwahrscheinlich, dass Anacetrapib endlich der Blockbuster-CETP-Hemmer wird, den jeder einmal erwartet hat.
Im Moment scheint es wahrscheinlicher, dass Anacetrapib, wenn überhaupt, ein Nischenagent bei der Behandlung von kardiovaskulären Risiken wird.
Ein Wort von
Mercks Ankündigung eines erfolgreichen Ergebnisses in ihrer klinischen Studie mit dem CETP-Inhibitor Anacetrapib, obwohl ermutigend, sollte derzeit umsichtig betrachtet werden.
Angesichts der enttäuschenden Geschichte anderer CETP-Hemmer, einiger der Besonderheiten dieses speziellen Medikaments und der Tatsache, dass Merck selbst bezüglich des Medikaments unentschlossen ist, sollten wir an dieser Stelle nicht zu aufgeregt über Anacetrapib als einen wichtigen neuen Weg zur Verringerung des kardiovaskulären Risikos werden .
> Quellen:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. CETP-Hemmung: Frühere Fehler und zukünftige Hoffnungen. Clinical Medicine Insights: Kardiologie 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Die HPS3-TIMI55-REVEAL-Kollaborationsgruppe. Auswirkungen von Anacetrapib bei Patienten mit Atherosklerotischen Gefäßerkrankungen (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.