Menschengemachtes Molekül Fools HIV in attackierende Dummy-Ziele
Forscher der Harvard Medical School und des Scripps Research Institute in Florida haben bekannt gegeben, dass eine neuartige, intramuskulär verabreichte Gentherapie die Übertragung von HIV-1 und HIV-2 in einer Gruppe von Makaken, die wiederholt dem Virus ausgesetzt waren, wirksam blockiert. Die Entdeckung wird als der erste Schritt zur Entwicklung eines Impfstoffkandidaten angesehen, der in der Lage sein könnte, den gleichen Schutz für den Menschen bereitzustellen.
Die Forscher von Harvard und Scripps waren in der Lage, ein im Labor entwickeltes Molekül namens eCD4-Ig zu entwickeln , das zwei Arten von Proteinrezeptoren nachahmt, die auf der Oberfläche der weißen Blutkörperchen vorkommen, an die sich HIV während der Infektion natürlich anlagert. Auf diese Weise wird HIV "getäuscht", sich selbst auf das genetische Konstrukt einzulagern und es dadurch zu neutralisieren.
Wie funktioniert eCD4-Ig?
eCD4-Ig besteht aus einem Fragment von CD4 und einem weiteren CCR5- Fragment, wobei zwei Zielrezeptoren, die als Eingang fungieren, an einer Zelle "binden", die zusammen an ein Stück Antikörper fusioniert sind. Das genetische Konstrukt wird dann in ein Adenovirus (eine Art von nicht krankheitsverursachendem Virus) eingeführt, die direkt in Muskelgewebe abgegeben wird. Dort angekommen, infiziert das harmlose Virus die Zellen schnell, indem es seine DNA in den Zellkern einführt und sie in Proteinfabriken verwandelt, die mehr und mehr dieser modifizierten Antikörper hervorbringen.
Frühere Versuche, "nicht-erhärtetes" CD4-Ig (dh ohne das CCR5-Fragment) zu verwenden, waren bestenfalls teilweise erfolgreich.
In anderen Fällen, wenn die Konzentrationen der modifizierten Antikörper zu niedrig wären, würde die HIV-Aktivität nur verstärkt werden. Dies liegt daran, dass das HIV der Neutralisierung gerade genug entkommen konnte, um zu mutieren und an Rezeptoren zu binden.
Während HIV in der Lage ist, in Gegenwart von eCD4-Ig zu entkommen und zu mutieren, scheint die bivalente (dh zwei Chromosomen umfassende) Wechselwirkung dem mutierten Virus hohe Kosten aufzuerlegen, was seine Fähigkeit zur Replikation dramatisch verringert.
In ihren kontrollierten Tierstudien berichteten die Forscher, dass Affen, die das genetisch veränderte Adenovirus inokuliert hatten, in der Lage waren, alle Stämme von HIV-1, HIV-2 und SIV (die Simian-Form von HIV) zu blockieren, selbst wenn sie wiederholt mit hohen Dosen des HIV injiziert wurden Virus für 40 Wochen. Kein einziger der geimpften Affen war infiziert, und keiner von ihnen hatte einen negativen Effekt auf eCD4-Ig (vermutlich, weil ihre Körper die Proteine als ihre eigenen erkannten).
Affen, die nicht mit dem eCD4-Ig inokuliert wurden, waren alle infiziert.
Was bedeutet das alles?
Es ist zwar noch zu früh, um darauf hinzuweisen, dass Tests bei Menschen die gleichen Ergebnisse liefern werden, aber der Ansatz schlägt eine potenziell bahnbrechende Strategie bei der Entwicklung eines wirksamen neutralisierenden Impfstoffs gegen HIV vor .
Einige haben bereits die Hypothese aufgestellt, dass die Entwicklung eines erfolgreichen eCD4-Ig-Impfstoffs, der langfristig effektiv funktioniert, bei der Neutralisierung der Virusaktivität bei HIV-infizierten Patienten allein oder mit anderen Mitteln wirksam sein könnte. Wenn dies tatsächlich erreichbar ist, könnten sogar Patienten mit tiefer Resistenz gegen mehrere Medikamente potenziell davon profitieren.
Dennoch bleibt all dies hoch spekulativ. Weitere Forschungsarbeiten werden wahrscheinlich in den kommenden Monaten wichtige Erkenntnisse liefern und in naher Zukunft den Weg zu frühzeitigen klinischen Studien weisen.
Andere neuartige Ansätze zur Gentherapie
Neben der Harvard / Scripps-Forschung beschäftigen sich andere Wissenschaftler mit anderen Gen-Editing-Techniken, um HIV-Infektionen entweder zu bekämpfen oder zu verhindern.
Ein solches Modell von Wissenschaftlern der Temple University extrahiert HIV-infizierte T-Zellen aus dem Blut eines Patienten und nutzt ein Enzym namens Cas9 , um das HIV-Erbgut aus der DNA der Wirtszelle "herauszuschneiden". Dadurch können die Zellen weniger mit HIV infiziert werden.
Es wird die Theorie aufgestellt, dass durch die Injektion dieser Zellen in den Körper des Patienten die Fähigkeit von HIV, sich zu infizieren, stark verringert wird, wodurch das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt wird, während die neu konstruierten Zellen Teil des Genoms der Person werden können.
In ähnlicher Weise erforschen Wissenschaftler an der UCLA die Verwendung eines manipulierten Moleküls namens CAR (chimärischer Antigenrezeptor), das in der Lage ist, jede Blutzelle in eine krankheitsbekämpfende weiße Blutzelle zu verwandeln. Durch die Einführung von CAR in blutbildende Stammzellen konnten die Wissenschaftler die Zellen in die spezifischen "Killer" -Typen umwandeln, die zur Neutralisierung von frei zirkulierendem HIV erforderlich sind.
Während beide Studien derzeit in der Teströhrchenphase sind, werden die Entdeckungen als signifikant in der Entwicklung von möglichen neutralisierenden HIV-Impfstoffkandidaten angesehen.
Quellen:
Gardner, M .; Kattenhorn, L .; Kondur, H .; et al. "AAV-Express CD4-Ig bietet dauerhaften Schutz für mehrere SHIV-Herausforderungen." Natur. 18. Februar 2015; doi: 10.1038 / nature14264.
Kaminski, R; Chen, Y .; Tedaldi, E .; et al. "Eliminierung von HIV-1-Genomen aus menschlichen T-Lymphoidzellen durch CRISPR / Cas9-Gen-Editierung." Natur . 4. März 2016; veröffentlicht online DOI: 10.1038 / srep22555.
Zhen, A .; Kamata, M .; Rezek, V. et al. "HIV-spezifische Immunität, abgeleitet von chimären Antigenrezeptor-manipulierten Stammzellen" Molekulare Therapie. August 2015; 23 (80): 1358-1367.