Im Sommer 2017 berichteten die Forscher über die Ergebnisse der CANTOS-Studie, in der die Behandlung mit dem entzündungshemmenden Medikament Canakinumab (Illaris, Novartis) das Risiko von schweren kardiovaskulären Ereignissen bei Risikopersonen signifikant reduzierte.
Die meisten Experten glauben, dass CANTOS als Meilenstein-Studie in Erinnerung bleiben wird, da es der erste wirklich solide klinische Beweis dafür ist, dass eine medikamentöse Therapie, die speziell auf die Reduzierung von Entzündungen abzielt, die kardialen Ergebnisse verbessern kann.
Die Identifizierung von Entzündungen als neues Ziel für eine vorbeugende Behandlung ist sicherlich ein Grund für Optimismus, und wir können erwarten, dass sich ein großer Teil der Forschung jetzt auf diese Richtung konzentriert. Wir sollten jedoch auch skeptisch sein, dass das spezifische Medikament, das in der CANTOS-Studie verwendet wird - Canakinumab -, immer eine wichtige Behandlungsoption für Menschen mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko wird.
Entzündung und Atherosklerose
Es ist seit Jahrzehnten bekannt, dass Entzündung eine Rolle bei der Atherosklerose spielt , und insbesondere, dass Entzündungszellen ein hervorstechendes Merkmal von atherosklerotischen Plaques sind. Innerhalb dieser Plaques setzen Makrophagen (eine Art von weißen Blutkörperchen), die oxidiertes LDL-Cholesterin aufgenommen haben , eine Vielzahl von Entzündungsstoffen frei, die Entzündungen auslösen. Es wird seit Jahren geglaubt, dass diese Entzündung zu Plaque-Wachstum und sogar Plaque-Ruptur führt. Der Bruch einer Plaque kann tödlich sein. Plaque Ruptur ist in der Regel das Ereignis, das schließlich akutes Koronarsyndrom auslöst, was zu instabiler Angina pectoris oder einem Herzinfarkt führt .
Es gibt auch Belege aus klinischen Studien, die stark darauf hindeuten, dass Entzündungen wichtig sind, um das Ergebnis einer Person mit Atherosklerose zu bestimmen. Insbesondere erhöhte Blutspiegel von zwei Entzündungsmarkern - C-reaktivem Protein (CRP) und Interleukin-6 - sind mit einem erhöhten Risiko für Herzinfarkte und andere kardiovaskuläre Ereignisse verbunden.
Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass Statinarzneimittel - die für die Senkung des Cholesterinspiegels bekannt sind, aber auch Entzündungen reduzieren - bei der Verbesserung der klinischen Ergebnisse von Hochrisikopatienten mit hohen CRP-Spiegeln wirksam sind, selbst wenn ihre Cholesterinwerte nicht besonders hoch sind. (Viele Experten glauben, dass Statine viel mehr tun, als "nur" Cholesterin zu reduzieren, was sie einzigartig effektiv bei der Senkung des kardiovaskulären Risikos macht. Lesen Sie, was Statine "anders" macht. )
Bis zur CANTOS-Studie hatte jedoch keine klinische Studie gezeigt, dass eine Verringerung der vaskulären Entzündung, ohne auch den Cholesterinspiegel zu senken, die klinischen Ergebnisse verbessern würde.
Der CANTOS-Test
Die CANTOS-Studie nutzte ein einzigartiges Medikament, das auf eine bestimmte Komponente der Entzündungsreaktion abzielt. Canakinumab ist ein monoklonaler Antikörper, der Interleukin-1b hemmt, ein Zytokin , das für den mit Interleukin-6 in Verbindung stehenden Entzündungsweg von entscheidender Bedeutung ist. Canakinumab ist seit einigen Jahren für die Behandlung bestimmter schwerer rheumatologischer Erkrankungen zugelassen, wurde aber noch nie zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt.
In der CANTOS-Studie wurden über 10.000 Menschen, die einen Herzinfarkt überlebt hatten und erhöhte CRP-Blutwerte aufwiesen, randomisiert entweder Kanakinumab oder Placebo injiziert.
Nach durchschnittlich 3,7 Jahren Follow-up hatten Menschen, die randomisiert 150 mg Dosen von Canakinumab erhielten (aber nicht diejenigen, die entweder 50 mg oder 300 mg erhielten) ein statistisch verringertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (gemessen an einem zusammengesetzten Endpunkt) bestehend aus nicht tödlichem Herzinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod). Die Gesamtmortalität wurde von Canakinumab nicht beeinflusst.
Der Nutzen, der mit Injektionen von 150 mg erreicht wurde, war zwar statistisch signifikant, jedoch von relativ geringer Größenordnung und von geringer klinischer Bedeutung. In der Placebogruppe gab es 4,11 klinische Ereignisse pro 100 Personenjahre, verglichen mit 3,86 Ereignissen pro 100 Personenjahre bei Personen, die 150 mg Canakinumab erhielten.
Mit anderen Worten, die absolute Risikoreduzierung in der Studienpopulation betrug nach fast vier Jahren Behandlung weniger als 1 Prozent. Während dieses Maß an Nutzen nicht sehr beeindruckend ist, war es immer noch statistisch signifikant. So zeigen die Ergebnisse der CANTOS-Studie zum ersten Mal deutlich, dass eine entzündungshemmende Therapie die kardiovaskulären Gesamtergebnisse bei Hochrisikopatienten verbessern kann.
Es sollte nochmals betont werden, dass Canakinumab kein gewöhnliches entzündungshemmendes Medikament ist. Stattdessen zielt es auf einen bestimmten und einzigartigen Aspekt der Entzündungskaskade ab. Es ist keineswegs klar, dass Medikamente, die andere Aspekte der Entzündung beeinflussen, ebenfalls von Vorteil wären. In der Tat ist es bekannt, dass die nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamente (NSAIDS) das kardiovaskuläre Risiko zu verschlimmern scheinen. Der offensichtliche kardiovaskuläre Nutzen von Canakinumab gilt nicht für andere entzündungshemmende Medikamente.
Als Nebenbemerkung wurde festgestellt, dass Personen in der CANTOS-Studie, die Canakinumab erhielten, ein reduziertes Risiko für den Tod durch Lungenkrebs hatten - ein weiterer Zustand, in dem eine Entzündung eine wichtige Rolle spielt. So hat die CANTOS-Studie auch einen neuen Weg für die Erforschung von Entzündungen und Krebs eröffnet.
Das größte unerwünschte Ereignis bei Canakinumab in der CANTOS-Studie war eine kleine, aber statistisch signifikante Zunahme des Todes aufgrund von Infektionen. Da eine robuste Entzündungsreaktion oft notwendig ist, um Infektionen abzuwehren, war dieser Befund keine große Überraschung.
Was das alles bedeutet
Es ist zu bezweifeln, dass die CANTOS-Studie zur weitverbreiteten Verwendung von Canakinumab zur Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse bei Risikopersonen führen wird. Der tatsächliche klinische Nutzen von Canakinumab sieht nicht nur ziemlich marginal aus, sondern ist auch außerordentlich teuer. Die derzeitige Behandlung mit Canakinumab bei Menschen mit schweren rheumatologischen Erkrankungen kostet etwa 200.000 US-Dollar pro Jahr. Der bescheidene Grad an kardiovaskulärem Nutzen, der in der CANTOS-Studie gesehen wird, wird mit ziemlicher Sicherheit die Verwendung eines solchen teuren Medikaments nicht rechtfertigen.
Die Bedeutung der CANTOS-Studie liegt also wahrscheinlich nicht darin, dass sie eine spezifische neue präventive Therapie für Herzerkrankungen identifiziert, sondern vielmehr ein neues Forschungsziel identifiziert hat.
Bis jetzt wurde die Senkung des kardiovaskulären Risikos durch Medikamente weitgehend auf die Senkung des Cholesterinspiegels (hauptsächlich mit Statinen) beschränkt und möglicherweise die Thrombose (mit Aspirin ) gehemmt . Es scheint nun deutlicher als je zuvor, dass die Unterdrückung spezifischer Aspekte der Entzündungsreaktion innerhalb von Blutgefäßen auch das Auftreten von kardiovaskulären Katastrophen reduzieren kann.
Wir können erwarten, dass Pharmaunternehmen diesen neuen Ansatz für die Therapie schnell nutzen und ihre Entwicklung von anderen Wirkstoffen, die die Gefäßentzündung mildern können, erheblich verstärken. Wenn diese Bemühungen etwas leisten, was viele Experten jetzt vorhersagen, wird die CANTOS-Studie tatsächlich als ein wichtiger Durchbruch in der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen angesehen werden - unabhängig davon, ob die Anwendung von Canakinumab jemals alltäglich wird.
Ein Wort von
Es scheint nun so gut wie sicher zu sein, dass Entzündungen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Atherosklerose und bei Patienten mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen spielen. Die CANTOS-Studie hat gezeigt, dass eine zielgerichtete Therapie, die auf bestimmte Aspekte der Entzündungsreaktion abzielt, die Ergebnisse von Menschen mit hohem Risiko signifikant verbessern kann.
Während Canakinumab - das in der CANTOS-Studie verwendete Medikament - für kardiovaskuläre Erkrankungen niemals weit verbreitet sein wird, haben Forscher jetzt einen neuen Weg zur Behandlung dieser Krankheit eröffnet. In den kommenden Jahren werden wir viel mehr über Entzündungen als Ursache von Atherosklerose und über neue Therapien zur Unterdrückung dieser Entzündung erwarten.
> Quellen:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, das transatlantische Netzwerk Leducq zur Atherothrombose. Entzündung in der Atherosklerose: Von der Pathophysiologie zur Praxis. J Am Coll Kardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Anti-inflammatorische Therapie mit Canakinumab für Atherosklerotische Krankheit. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Atherosklerose: Aktuelle Pathogenese und therapeutische Möglichkeiten. Nat Med 2011; 17: 1410.