Sie würden denken, dass es eine einfache Sache wäre: Erstellen Sie ein topisches Gel oder eine Creme, die Sie vor dem Geschlechtsverkehr anwenden können, um HIV bei Kontakt effektiv zu töten. Wenn etwas wie Nonoxynol-9 das Risiko einer Schwangerschaft durch das Absterben von Sperma reduzieren kann, wie schwierig könnte es dann sein, etwas für HIV zu entwickeln, oder?
Die Wahrheit ist, dass die Entwicklung von mikrobiziden Wirkstoffen mit Herausforderungen und Komplikationen verbunden war, seit sie vor mehr als 25 Jahren zum ersten Mal vorgeschlagen wurde.
In einigen Fällen hat die Fähigkeit des Mittels, HIV zu deaktivieren, unbeabsichtigt zur Verschlechterung der Schleimhaut der Vagina oder des Rektums geführt, was die HIV-Übertragung eher erleichtert als verhindert.
In anderen Fällen waren die Mittel einfach unwirksam bei der Verhinderung einer HIV-Infektion oder führten zu untragbaren Nebenwirkungen für diejenigen, die behandelt wurden.
Bis heute gibt es kein HIV-Mikrobizid, das zur Verwendung verfügbar oder empfohlen ist. Eine beträchtliche Anzahl von Kandidaten wird jedoch aktiv erforscht, einschließlich eines Tenofovir-basierten Gels, langwirksamer intravaginaler Ringe und rektaler Mikrobizide.
Warum werden Mikrobizide als wichtig angesehen?
Mikrobizide sind weder dazu gedacht, Kondome zu ersetzen noch sicherere Sexualpraktiken zu ersetzen, sondern bieten vielmehr eine zusätzliche Schutzbarriere während des Geschlechtsverkehrs - insbesondere bei anal-rezeptivem oder vaginal-rezeptivem Verkehr, bei dem das Übertragungsrisiko höher ist.
Von einem noch breiteren Bild jedoch werden Mikrobizide als Mittel angesehen, um die Verbreitung von HIV unter den am stärksten gefährdeten Personen zu reduzieren.
Dazu gehören Frauen, die für sexuelle Gewalt oder Missbrauch anfällig sind oder für die sexuelle Abstinenz einfach nicht realistisch ist (entweder wegen des Wunsches, Kinder zu gebären oder wegen kultureller Einschränkungen, die ihre Autonomie und Macht einschränken).
Es ist vorgesehen, dass Mikrobizide schließlich in der Lage sein können, gefährdeten Frauen ein wirksames Mittel zum Selbstschutz zu bieten, während sie Benutzern einen zusätzlichen Schutz bieten, sollte ein Kondom beim Geschlechtsverkehr platzen oder abrutschen .
Frühe Rückschläge in der mikrobiziden Forschung
Ein Großteil der frühen mikrobiziden Forschung konzentrierte sich auf die Verwendung von entweder Detergenzien oder Wirkstoffen, die den vaginalen pH-Wert verändern könnten, um HIV wirksam abzutöten (oder inaktiv).
Zu den frühesten Kandidaten gehörte das zuvor erwähnte Nonoxynol-9, ein organisches Tensid, das sowohl als Spermizid als auch in Gesichts- / Sportcremes verwendet wurde. Beunruhigenderweise kam eine 2002 durchgeführte Meta-Analyse zu dem Schluss, dass die Verwendung von Nonoxynol-9 das Risiko von HIV bei Frauen um etwa 50% erhöht, wobei höhere Inzidenzen von Vaginalläsionen zu dem Risiko beitragen.
Andere Mittel, die entwickelt wurden, um eine hohe, schützende Vaginalsäure aufrechtzuerhalten (einschließlich des viel erforschten BufferGel ), erwiesen sich bei Frauen als gut verträglich, zeigten aber letztendlich keine Verringerung der HIV-Übertragungen.
Strategien für die Entwicklung
Es gibt eine Reihe möglicher Ansätze für die Entwicklung eines wirksamen HIV-Mikrobizids, das in zwei allgemeine Kategorien unterteilt werden kann.
Die erste kann als nicht-antiretrovirale Mikrobizide klassifiziert werden, deren Mittel entweder als Köderrezeptoren für HIV dienen (die Bindung des Virus an Zielzellen der Vagina verhindern) oder Makromoleküle, Dendrimere genannt, die aktiv an HIV binden, um eine Infektion zu verhindern.
Während frühe Versuche weitgehend erfolglos geblieben sind ( PRO 2000 , Carraguard , Cellulosesulfat), werden eine Reihe neuerer Wirkstoffe erforscht - einschließlich des Dendrimer-Mikrobizids VivaGel und der synergistischen Verwendung von Dendrimeren und dem CCR5-Eintrittsinhibitor Selzentry (Maraviroc) in Kombination antiretrovirale Therapie (ART) .
Die zweite und wohl bedeutendere Kategorie sind antiretrovirale Mikrobizide . Die Entwicklung dieser Mittel basiert auf Untersuchungen zur Verwendung von Tenofovir und anderen antiretroviralen Arzneimitteln in topischen Gelen, Ringen, Gleitmitteln und anderen Verabreichungssystemen.
Die CAPRISA 004-Studie von 2010 war die erste, die die Wirksamkeit des Ansatzes unter Verwendung von 1% Tenofovir-Gel vor und nach dem vaginalen Sex bei 889 HIV-negativen Frauen demonstrierte.
Insgesamt wurden die Infektionsraten in der Nicht-Placebo-Gruppe um 39 Prozent reduziert, während die Teilnehmer mit hoher Adhärenz (über 80 Prozent) eine Reduktion von 54 Prozent aufwiesen.
Im Gegensatz dazu wurde der VOICE-Test als ein Rückschlag gesehen. Auf die Fersen von CAPRISA folgend, untersuchte die Sprachstudie die zwei verschiedenen HIV-Präventionsmodelle - den täglichen Gebrauch eines antiretroviralen Medikaments (entweder Viread oder Truvada ) oder die tägliche Verwendung eines Tenofovirgels - bei 5.029 Frauen. Der Versuch wurde beendet, als keine der Methoden als wirksam befunden wurde.
Die Analyse nach der Studie ergab, dass das Versagen nicht auf die Therapien zurückzuführen war, sondern auf einen weit verbreiteten Mangel an Akzeptanz bei den Teilnehmern (insbesondere bei jungen, unverheirateten Frauen). Weitere Forschungen werden helfen, die Ursachen des Verhaltens aufzuklären.
Der Weg nach vorn
Nach dem Rückschlag der VOICE-Studie wurde ein aggressiver Vorstoß unternommen, um alternative Ansätze zur Entwicklung mikrobizider Mittel zu erforschen. Die Ergebnisse waren weitgehend gemischt. Zu den kürzlich abgeschlossenen Phase-II- und III-Studien gehören:
- Die FACT 001-Studie, die 2.900 Frauen in Südafrika rekrutierte, bot den Teilnehmern die gleiche Behandlung wie die CAPRISA 004 (1% Tenofovir-Gel vor und nach dem Sex). Nach den Studienergebnissen gab es keine Verringerung der Anzahl der HIV-Infektionen bei den Nutzern.
- Das ASPIRE (MTN-020) bewertete die Wirksamkeit eines intravaginalen Ringes, der Dapivrin (ein hochwirksames, experimentelles antiretrovirales Arzneimittel) enthielt, wenn er für einen Zeitraum von einem Monat bei 3.476 Frauen in Afrika verwendet wurde. Die Ergebnisse im Jahr 2015 zeigten eine insgesamt 27-prozentige Reduktion des HIV-Risikos bei Frauen mit Dapivirin-Ring, vor allem bei Frauen über 21 Jahren. Bei Frauen unter 21 Jahren wurde nur ein geringer oder gar kein Schutz beobachtet, hauptsächlich aufgrund inkonsistenter Nutzung des Geräts .
- In ähnlicher Weise untersucht die RING (IPM 027) Studie auch den Dapivirin-Ring bei 1650 Frauen in Uganda und Südafrika in einer randomisierten Phase-III-Studie. Teilnehmer werden ihre Ringe für einen Zeitraum von zwei Jahren benutzen. Die Ergebnisse waren etwas besser als in der ASPIRE-Studie, mit einer Gesamtreduktion von 37%. Auch hier waren die Ergebnisse bei Frauen ab 21 Jahren besser. Bei Frauen zwischen 18 und 21 Jahren wurden keine Vorteile gesehen.
- In der Zwischenzeit wird das MTN 017 die Verwendung eines Tenofovir-basierten Rektalgels neben dem täglichen Gebrauch von Truvada in einer Gruppe von 186 Männern untersuchen, die Sex mit Männern (MSM) und Transgender-Frauen haben . Die Phase-II-Studie wurde über acht Wochen durchgeführt, wobei die Akzeptanz und die Einhaltung des mehrzeiligen Regimes hoch waren. Zukünftige Studien werden sich wahrscheinlich auf die Wirksamkeit und Verwendung des Rektalgels als Mittel zum Schutz vor und nach dem Sex konzentrieren.
- Im März 2014 zeigte eine Tierstudie der CDC (Centres for Disease Control and Prevention), dass ein topisches Gel mit der antiretroviralen Isentress (ratelgravir) die HIV-Infektion bei Frauen nach sexueller Exposition wirksam verhindern kann. Noch ist nicht bekannt, ob die Studie über den aktuellen Proof of Concept hinaus erweitert wird.
Andere Aspekte der Forschung beschäftigen sich mit der Entwicklung von hauchdünnen, schnell auflösenden Vaginalfilmen sowie verschiedenen antiretroviralen Formulierungen (oder Co-Formulierungen) für topische Gele oder Ringe.
Quellen:
Abdul Karim, Q .; Abdul Karim, S .; Fröhlich, J .; et al. "Wirksamkeit und Sicherheit Tenofovir Gel, ein antiretrovirales Mikrobizid, zur Vorbeugung von HIV-Infektionen bei Frauen." Wissenschaft. 3. September 2010; 329 (5996): 1168-1174.
Microbicide Trials Network (MTN). "Über Mikrobizide Fact Sheet: Microbicide Trials Network." Pittsburgh, Pennsylvania. Fact Sheet, herausgegeben am 25. März 2014.
Dobard, C .; Sharma, S .; Parikh, U .; et al. "Nachbelichtung von Makaken durch vaginale SHIV-Infektion durch topische Integrase-Inhibitoren." Wissenschaft Translationale Medizin . 12. März 2014. 6 (227): 227ra35.