Was ist EGFR positiver Lungenkrebs?

Management von EGFR-positiven Lungenkrebs

Was ist eine EGFR-Mutation und warum ist sie bei Lungenkrebs wichtig? Wie wird das getestet und wie wird es behandelt? Wer hat normalerweise eine EGFR-Mutation und was bedeutet das für Ihre Prognose?

Überblick

EGFR-positiver Lungenkrebs bezieht sich auf Lungenkrebs, der positiv auf eine EGFR-Mutation getestet wird. EGFR steht für Epithelial Growth Factor Receptor, ein Protein, das auf der Oberfläche von beiden normalen Krebszellen Krebszellen wie Lungenkrebszellen vorhanden ist.

EGFR-Mutationen sind am häufigsten bei Menschen mit Lungenadenokarzinom (eine Form von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs,) sind häufiger bei Lungenkrebs bei Nichtrauchern und sind häufiger bei Frauen als bei Männern.

Eine Mutation in einem Gen, das für EGFR kodiert, ist die häufigste "umsetzbare" Mutation unter Menschen mit Lungenkrebs, was bedeutet, dass es die häufigste genetische Veränderung ist, für die es Behandlungen gibt, die direkt auf die Lungenkrebszellen abzielen. Mit diesem speziellen molekularen Profil wurden in den letzten Jahren enorme Fortschritte in der Behandlung von Lungenkrebs gemacht. Beginnend mit der Zulassung von Iressa (Gefitinib) im Jahr 2003 - zu einer Zeit, als wir noch wenig Verständnis für EGFR hatten - spricht fast die Hälfte der ab 2016 für die Behandlung von Lungenkrebs zugelassenen neuen Medikamente dieses spezielle molekulare Profil an.

Was ist eine EGFR-Mutation?

Eine EGFR-Mutation bezieht sich auf eine Mutation (Schädigung) des Teils der DNA in einer Lungenkrebszelle, die das "Rezept" zur Herstellung von EGFR-Proteinen (epidermal growth factor receptor) trägt.

Der Kern jeder unserer Zellen enthält unsere DNA, die wiederum aus Genen besteht. Diese Gene fungieren als Blaupause für alle Proteine, die in unserem Körper produziert werden. Mit anderen Worten, unsere Gene sind wie Worte in einer Bedienungsanleitung, die beschreibt, wie man alle Komponenten unseres Körpers baut.

Einige der Proteine, die unter Verwendung dieser genetischen Anweisungen hergestellt werden, sind in den Prozess der Regulierung des Wachstums und der Teilung von Zellen involviert.

Wenn ein Gen, das die Anweisungen zum Erstellen von EGFR enthält, beschädigt-mutiert ist, wird es in abnormale Proteine ​​übersetzt.

in diesem Fall anomale epitheliale Wachstumsrezeptorproteine ​​(EGFR). Diese abnormalen Proteine ​​üben wiederum eine "abnormale" Funktion bei der Regulation des Zellwachstums aus. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, wie dieses Gen mutiert werden kann (siehe unten).

Was genau ist EGFR?

Unsere Zellen haben viele Antigene (einzigartige Proteine) auf der Oberfläche. Der EGFR (epidermal growth factor receptor) ist eines dieser Proteine, die auf der Oberfläche von Krebszellen sowie normalen Zellen gefunden werden. EGFR kann als Lichtschalter angesehen werden. Wenn sich Wachstumsfaktoren (in diesem Fall Tyrosinkinasen) an EGFR auf der Außenseite der Zelle anlagern, führt dies dazu, dass ein Signal an den Zellkern gesendet wird, um zu sagen, dass es wachsen und sich teilen soll.

In einigen Krebszellen ist dieses Protein überexprimiert. Das Ergebnis ist analog zu einem Lichtschalter, der in der "Ein" -Position gelassen wird, was einer Zelle sagt, weiter zu wachsen und sich zu teilen, selbst wenn sie sonst aufhören sollte. Auf diese Weise wird eine EGFR-Mutation manchmal als eine "aktivierende Mutation" bezeichnet.

Wir haben jetzt Medikamente zur Verfügung - Tyrosinkinase-Inhibitoren - die spezifisch dieses Protein in einigen Krebszellen "anvisieren".

Diese Medikamente blockieren die Signale, die ins Innere der Zelle wandern, und das Wachstum der Zelle stoppt.

Risikofaktoren und Prävalenz

Eine EGFR-Mutation kommt in den USA bei etwa 15 Prozent der Lungenkrebspatienten vor, bei ostasiatischer Abstammung sind es 35 bis 50 Prozent.

Es ist am häufigsten bei Menschen mit der Art von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs namens Lungenadenokarzinom gefunden. (Diese Krebserkrankungen werden auch als "nicht-squamöse nicht-kleinzellige Lungenkarzinome" bezeichnet.) Gegenwärtig sind etwa 85 Prozent der Lungenkarzinome nicht-kleinzellige Lungenkarzinome, und von diesen sind über 50 Prozent Lungenadenokarzinome.

EGFR-Mutationen sind:

• Häufiger bei Frauen als bei Männern. (Es gibt viele andere Unterschiede zwischen Lungenkrebs bei Frauen und Lungenkrebs bei Männern )
• Am häufigsten bei Patienten mit Lungenadenokarzinom (kann aber bei Menschen mit anderen Subtypen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs gefunden werden.)
• Oft in Nimmermännern oder Menschen, die nur leicht geraucht haben. (Ein Nimmerstin ist definiert als jemand, der im Laufe seines Lebens 100 oder weniger Zigaretten geraucht hat.) Während 15 Prozent der Lungenkrebsarten insgesamt EGFR exprimieren, ist bei Lungenkrebs bei Nichtrauchern diese Mutation viel wahrscheinlicher.
• Häufiger bei jungen Erwachsenen mit Lungenkrebs. (EGFR-Mutationen sind in etwa 50 Prozent der Lungenkrebs bei jungen Erwachsenen vorhanden .)
• Sind häufiger bei Asiaten, vor allem Menschen mit ostasiatischem Erbe.
• Bei Afroamerikanern seltener als bei Kaukasiern.

Gentests

Das wird jetzt empfohlen Alle mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs - insbesondere Lungenadenokarzinom - haben ein molekulares Profiling (Gentest) auf ihren Tumoren durchgeführt, um nach genetischen Anomalien in ihren Lungenkrebszellen zu suchen.

Es kann verwirrend sein, über Genmutationen in Ihren Krebszellen zu hören, mit all dem Gerede über Gene und Brustkrebs. Im Gegensatz zu erblichen Genmutationen, die Sie von Geburt an tragen, sind die Mutationen, die beim molekularen Profiling gefunden werden, erworbene Genmutationen (somatische Mutationen). Diese Mutationen sind bei der Geburt nicht vorhanden, sondern entwickeln sich später im Leben von eine Zelle wird zu einer Krebszelle.

Krebszellen können viele Mutationen haben, aber nur wenige von ihnen sind direkt am Krebsprozess beteiligt. Diese Mutationen führen zur Produktion abnormaler Proteine, die das Wachstum und die Entwicklung einer Krebszelle steuern. Diese abnormalen Proteine ​​"treiben" das Wachstum und die Ausbreitung des Krebses und werden daher die genetischen Mutationen, die für ihre Produktion verantwortlich sind, "Treibermutationen" genannt. Einige, aber nicht alle "Treibermutationen" sind auch zielgerichtete Mutationen "oder" umsetzbare Mutationen ", die sich auf die Tatsache beziehen, dass sie von einem Medikament gezielt werden können.

Es wird geschätzt, dass Treibermutationen in 60 Prozent der Menschen mit Lungenadenokarzinom vorhanden sind, und diese Zahl, sowie Treibermutationen in anderen Formen von Lungenkrebs, wird voraussichtlich wachsen, da unser Verständnis der Biologie von Krebs zunimmt. Häufige Treibermutationen sind:

• EGFR-Mutationen
• ALK-Umlagerungen
• ROS1-Umlagerungen
• MET-Verstärkungen
• KRAS-Mutationen
• HER2-Mutationen

Für einige dieser Anomalien sind jetzt gezielte Therapien verfügbar. Diese Medikamente zielen gezielt auf Krebszellen ab und haben oft weniger Nebenwirkungen als herkömmliche Chemotherapeutika - Medikamente, die auf alle schnell wachsenden Zellen abzielen.

Darüber hinaus existieren klinische Studien für andere Arten von Mutationen und genetischen Veränderungen sowie für verschiedene Arten von Lungenkrebs. Im Allgemeinen haben Menschen normalerweise nicht mehr als eine dieser Mutationen. Zum Beispiel ist es für jemanden mit einer EGFR-Mutation unwahrscheinlich (aber nicht unmöglich), auch eine ALK-Umlagerung oder eine KRAS-Mutation in ihren Lungenkrebszellen zu haben.

Diagnose

Gewebebiopsie

Damit ein Gentest durchgeführt werden kann, muss eine Probe Ihres Tumors entnommen werden. Die meiste Zeit erfordert das Testen eine Gewebeprobe, die während einer Lungenbiopsie erhalten wurde . Dies kann durch eine Nadelbiopsie, während einer Bronchoskopie oder durch eine offene Lungenbiopsie erfolgen. Manchmal werden Tests an einem Tumor durchgeführt, der während einer Lungenkrebsoperation vollständig entfernt wurde.

Flüssigbiopsie

Im Juni 2016 wurde ein neuer Flüssigbiopsietest zum Nachweis von EGFR-Mutationen zugelassen. Im Gegensatz zu den invasiveren Gewebebiopsien kann dieser Test durch einen einfachen Bluttest durchgeführt werden. Gegenwärtig werden diese Tests noch als in der Untersuchungsphase betrachtet und werden nicht allein zur Diagnose und Behandlung von Lungenkrebs verwendet, sondern bieten viel versprechende Möglichkeiten. Es ist zu hoffen, dass diese Tests die Möglichkeit bieten, Menschen mit EGFR-positivem Lungenkrebs zukünftig in Echtzeit zu überwachen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt erfahren wir nur, dass ein Tumor resistent gegen EGFR-behandlungsbedürftige Behandlungen geworden ist, wenn er bei Lungenuntersuchungen nicht reagiert (zu wachsen beginnt oder sich ausbreitet). Flüssige Biopsien würden Ärzten die Möglichkeit geben, zu lernen, dass ein Tumor früher resistent geworden ist - und somit zu einer effektiveren Therapie -, als es jetzt möglich ist.

Genetische Veränderungen in Krebszellen

Um das molekulare Profiling und gezielte Therapien für Lungenkrebs besser zu verstehen, ist es hilfreich, ein paar grundlegende genetische Prinzipien zu definieren. Es gibt verschiedene Arten von genetischen Veränderungen, die in Krebszellen auftreten können. Diese beinhalten:

• Mutationen - Eine Mutation ist eine Veränderung in der DNA-Sequenz, aus der ein Gen besteht.
• Umlagerungen - Bei Umlagerungen wird die DNA-Sequenz neu geordnet.
• Translokationen - Diese Veränderungen treten auf, wenn ein Teil eines Gens auf einem Chromosom in eine andere Region der DNA verschoben wird.
• Genfusion - Ein "Fusion" -Gen tritt auf, wenn eine Translokation zwei Gene zusammenbringt, die normalerweise nicht zusammen sind.
• Amplifikation bezieht sich auf die Produktion von Mehrfachkopien eines Gens und ist in Krebszellen üblich.

Es gibt auch verschiedene Arten von Mutationen. Einige davon umfassen vereinfacht:

• Punktmutationen - Eine Punktmutation bezieht sich auf eine Mutation, bei der eine Base durch eine andere ersetzt wird.
• Deletionen - Bei einer Deletion geht ein Teil des genetischen Materials verloren oder wird aus dem Gen gelöscht
• Insertionen - In einer Insertion wird ein Stück genetisches Material zu dem Gen hinzugefügt.

Typen

Eine EGFR-Mutation bezieht sich nicht auf eine einzelne Genabnormalität. Vielmehr gibt es viele verschiedene Arten von EGFR-Mutationen, die sich sowohl in der Art der Mutation (wie oben beschrieben) als auch im Ort der Mutation in einem Gen unterscheiden. Mit anderen Worten, es gibt viele Möglichkeiten, wie EGFR genetisch verändert werden kann

Mutationen im EGFR können an verschiedenen Stellen am Exon 18 bis 21 auftreten. Die häufigsten EGFR-Mutationen (etwa 90 Prozent) sind entweder Exon-19-Deletionen (fehlendes genetisches Material) oder Exon 21 L858-Punktmutationen. (Siehe unten T790-Mutationen, die oft mit Resistenz auftreten.)

Behandlung

Gegenwärtig gibt es drei von der FDA zugelassene Medikamente zur Behandlung von EGFR-positivem Lungenadenokarzinom, eines für Plattenepithelkarzinom und eines für EGFR-positiven resistenten Lungenkrebs. Diese Medikamente werden als Tyrosinkinase-Hemmer bezeichnet. Sie blockieren die Aktivität des EGFR-Proteins.

Zugelassene Medikamente für Lungenadenokarzinom umfassen:

• Tarceva (Erlotinib)
• Gilotrif (Afatinib)
• Iressa (Gefitinib)

Zugelassene Medikamente für T790-Mutationen sind:

• Tagrisso (Osimertinib)

Sie können hören, dass Ihr Onkologe über "Generationen" dieser Drogen spricht. Tarceva ist ein EGFR-Inhibitor der ersten Generation, Gilotrif ist eine zweite Generation und Tagrisso, ein EGFR-Inhibitor der dritten Generation.

EGFR-Inhibitoren für Lungenadenokarzinom

Mit drei Medikamenten in erster Linie für EGFR-positive Lungenadenokarzinom, wie wählen Ärzte, welche dieser Tyrosinkinase-Hemmer können am besten für Ihre spezifischen Krebs funktionieren?

Die Wahl eines bestimmten EGFR-Hemmers hängt weitgehend von der Präferenz Ihres Onkologen (und Ihrem Standort) ab. Es gibt einige kleine Unterschiede. Iressa hat den Ruf, die wenigsten Nebenwirkungen zu haben und kann als erste Wahl für jemanden mit anderen wichtigen Medikamentenbedingungen oder bei älteren Menschen angesehen werden. Im Gegensatz dazu kann Gilotrif etwas größere Nebenwirkungen haben (insbesondere Mundwunden), kann aber auch einen größeren Gesamtüberlebensvorteil haben. Gilotrif kann auch für Menschen mit einer Exon 19-Gen-Deletion ein wenig besser funktionieren. Es gibt jedoch viele andere Faktoren, die Ihr Onkologe mit Ihrem speziellen Krebs berücksichtigen möchten.

EGFR und Plattenepithelkarzinom der Lunge

Der EGFR-Signalweg kann auch für Personen mit Plattenepithelkarzinomen der Lunge, die keine EGFR-Mutationen haben, aber durch einen anderen Mechanismus, gezielt sein.

Anstelle einer EGFR-Mutation, die diese Krebsarten antreibt, ist das Wachstum stattdessen mit der EGFR-Amplifikation verbunden . Und anstatt Tyrosinkinase-Inhibitoren zu verwenden, um auf eine EGFR-Mutation abzuzielen, sind Anti-EGFR-Antikörper eine Klasse von Medikamenten, die an EGFR auf der Außenseite der Zelle (bei Krebs, die keine EGFR-Mutation haben) binden, um den Signalweg zu unterbrechen.

Portrazza (Necitumumab) wurde im Jahr 2015 zusammen mit einer Chemotherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Lunge , die keine vorherige Behandlung erhalten haben, zugelassen. Portrazza ist ein monoklonaler Antikörper (künstlicher Antikörper), der die EGFR-Aktivität blockiert. Anti-EGFR-Antikörper-Therapie-Medikamente wie die Medikamente Erbitux (Cetuximab) und Vectibix (Panitumumab) wurden auch bei anderen Krebsarten eingesetzt.

Im Gegensatz zu den Arzneimitteln, die für Adenokarzinome verwendet werden, die oral verabreicht werden, wird das Anti-EGFR-Therapiearzneimittel Porrazza intravenös verabreicht.

Widerstand gegen die Behandlung

Leider können Lungenkrebserkrankungen zwar zunächst sehr gut auf Tyrosinkinasehemmer reagieren, werden aber im Laufe der Zeit fast immer resistent. Die Zeitspanne bis zur Entwicklung des Widerstandes kann jedoch erheblich variieren. Während die mediane Zeit zwischen dem Beginn der Therapie und der Entwicklung der Resistenz 9 bis 13 Monate beträgt, sind diese Medikamente für manche Menschen seit vielen Jahren wirksam.

In der heutigen Zeit finden wir meist heraus, dass ein Tumor resistent geworden ist, wenn er wieder zu wachsen beginnt oder sich ausbreitet. Eine Wiederholungsbiopsie, gefolgt von molekularem Profiling, wird oft zu dieser Zeit durchgeführt. Wie oben erwähnt, hoffen wir, dass flüssige Biopsien eine Möglichkeit sein werden zu bestimmen, wann ein Tumor in der Zukunft resistent wird.

Behandlung von resistenten EGFR-positiven Lungenkrebs

So wie es verschiedene Arten von EGFR-Mutationen gibt, gibt es mehrere Mechanismen, durch die Krebs resistent werden kann. Krebszellen verändern sich ständig und entwickeln oft Mutationen, die sie gegen die verwendeten Medikamente resistent machen.

Bei ungefähr der Hälfte der Menschen entwickelt sich eine zweite Mutation - eine Exon-20-Deletion, die EGFR T790 genannt wird. Diese Mutation betrifft die EGFR-Region, an die die Tyrosinkinase-Hemmer der ersten und zweiten Linie (wie Tarceva) binden, wodurch alle drei oben genannten Medikamente (Tarceva, Gilotrif und Iressa) unwirksam werden. Für Patienten mit metastasiertem EGFR-T790-Mutation-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs wurde das Medikament Tagrisso oder AZD9291 (Osimertinib) jetzt zugelassen. Doch genauso wie Resistenzen sich mit Medikamenten der ersten Generation entwickeln, kann sich erworbene Resistenz auch gegen Tyrosinkinase-Inhibitoren der dritten Generation entwickeln. Hoffentlich werden Medikamente weiterhin für resistente Tumore entwickelt, so dass viele Menschen mit Lungenkrebs als eine Form chronischer Krankheit leben können - nicht geheilt, aber mit diesen Medikamenten kontrolliert.

Link zu BH in Metastasen

Leider sind viele dieser Medikamente aufgrund der Blut-Hirn-Schranke - einem Bereich eng miteinander verbundener Zellen, die Kapillaren im Gehirn auskleiden - nicht in der Lage, Krebszellen zu erreichen, die zum Gehirn gereist sind. Die Blut-Hirn-Schranke soll die Fähigkeit von Toxinen einschränken, auf das Gehirn zuzugreifen, verhindert aber leider häufig, dass eine Chemotherapie und gezielte Therapien das Gehirn erreichen. Da Lungenkrebs eine Tendenz hat, sich im Gehirn zu verbreiten, war dies ein signifikantes Problem für diejenigen mit Lungenkrebs mit Hirnmetastasen .

Ein Medikament, das derzeit in klinischen Studien untersucht wird - AZD3759 wurde entwickelt, um durch die Blut-Hirn-Schranke zu dringen, und es wird gehofft, dass dieses Medikament oder andere evaluierte Patienten mit EGFR-Mutation positivem Lungenkrebs helfen, die auch Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankungen haben .

Behandlung Nebenwirkungen

Die häufigste Nebenwirkung von Tyrosinkinase-Inhibitoren, die bei etwa 80 Prozent der Menschen vorhanden ist, ist ein Hautausschlag. Seltener kann auch Durchfall auftreten.

Tarceva (Erlotinib) Hautausschläge (und Hautausschläge von anderen Tyrosinkinase-Hemmern) ähneln Akne, im Gesicht, auf der oberen Brust und Rücken. Nach dem Aspekt des Hautausschlags, wenn keine weißen Köpfe vorhanden sind, wird eine topische Corticosteroid-Creme (beispielsweise eine Hydrocortison-Creme) verwendet. Wenn weiße Köpfe vorhanden sind und der Hautausschlag infiziert aussieht, werden orale Antibiotika verwendet. Manchmal muss die Dosis der Medikamente reduziert werden.

Klinische Versuche

Wie bereits erwähnt, wurden enorme Fortschritte bei der Identifizierung von genetischen Veränderungen mit Lungenkrebs und gezielten Therapien zur Behandlung dieser Veränderungen gemacht. Derzeit gibt es viele klinische Studien, in denen andere Medikamente zur Behandlung von Lungenkrebs mit EGFR-Mutation sowie Behandlungen für andere molekulare Veränderungen in Krebszellen untersucht werden.

Laut dem National Cancer Institute sollten Menschen mit Lungenkrebs die Teilnahme an klinischen Studien in Erwägung ziehen. Viele der jetzt verwendeten Medikamente waren erst vor kurzem in einer klinischen Studie erhältlich. Mehrere der Lungenkrebsorganisationen haben zusammengearbeitet, um einen Lungenkrebsstudie-Matching-Service für jeden mit Lungenkrebs zu bilden. Durch diesen kostenlosen Service können Kliniker Ihren spezifischen Lungenkrebs mit klinischen Studien vergleichen, die überall auf der Welt stattfinden.

Unterstützung und Bewältigung

Wenn Sie kürzlich Lungenkrebs diagnostiziert haben, tun Sie eines der besten Dinge, die Sie tun können - nehmen Sie sich die Zeit, um über Ihren Krebs zu erfahren. Hier sind ein paar Tipps, wie Sie gute Krebsinformationen online finden, sowie einige der ersten Schritte, die Sie ergreifen müssen, wenn Sie neu diagnostiziert werden .

Zusätzlich zum Lernen über Ihren Krebs macht es für viele einen Unterschied, zu lernen, wie man für sich selbst als Krebspatient eintritt . Während Sie an rosa Bänder als weiße Lungenkrebsbänder, die Lungenkrebssupportergemeinschaft gewöhnt werden können, ist stark und stärker. Viele Menschen finden es hilfreich, sich in diesen Unterstützungsgruppen und Gemeinschaften zu engagieren, nicht nur als eine Möglichkeit, Unterstützung von jemandem zu finden, der "da war", sondern als eine Methode, mit der neuesten Forschung über die Krankheit Schritt zu halten.

Die Behandlung - und glücklicherweise Überlebensraten - für Lungenkrebs verbessern sich, und es gibt eine Menge Hoffnung. Zwischen 2011 und 2015 wurden mehr neue Behandlungen zugelassen als in den 40 Jahren vor 2015. Dennoch ist Krebs ein Marathon, kein Sprint. Wenn Sie mit Krebs fertig werden, wenden Sie sich an Ihre Familie und Freunde und erlauben Sie ihnen, Ihnen zu helfen. Eine positive Einstellung zu Krebs ist manchmal hilfreich, aber stellen Sie sicher, dass Sie ein paar enge Freunde haben, mit denen Sie völlig offen sein können und Ihre nicht-so-positiven und ängstlichen Gefühle ausdrücken können. Wenn es Ihr geliebter Mensch ist, der diagnostiziert wurde, überprüfen Sie diese Gedanken darüber, wie es wirklich ist, mit Krebs zu leben .

_Quellen:

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_{Hasegawa, T., Ando, ​​M., Maemondo, M. et al. Die Rolle des Rauchstatus beim progressionsfreien Überleben von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die aktivierende epidermale Wachstumsfaktorrezeptor-Mutationen (EGFR) mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor im Vergleich zur Platin-Dublett-Chemotherapie beherbergen: eine Meta-Analyse prospektiver randomisierter Studien . Onkologe . 2015. 20 (3): 307-15.}

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