Leistungsstarke Medikamente, die für die Erstbehandlung bevorzugt werden
Integrase-Inhibitoren (auch bekannt als Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren oder INSTIs) sind eine starke Klasse antiretroviraler Medikamente , die HIV daran hindern, seine genetische Kodierung (Genom) in die DNA der infizierten Wirtszelle zu integrieren. Dies geschieht durch die Blockade eines Enzyms namens Integrase und macht es dadurch für HIV unmöglich, sich zu replizieren.
Isentress (ratelgravir) war das erste INSTI, das am 12. Oktober 2007 von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA zugelassen wurde.
Insgesamt gibt es derzeit drei zugelassene INSTI-Wirkstoffmoleküle und vier Fixed-Dose-Kombinationspräparate, bei denen ein INSTI Bestandteil ist
- Isentress (ratelgravir)
- Tivicay (Dolutegravir)
- Vitekta (Elvitegravir)
- Triumeq (Dolutegravir + Abacavir + Lamivudin)
- Stribild (Elvitegravir + Cobicistat + Tenofovir + Emtricitabin)
- Genvoya (Elvitegravir + Cobicistat + Tenofovir AF + Emtricitabin)
Während das Integrase-Kombinationspräparat Dutrebis (ratelgravir + Lamivudin) ebenfalls von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen wurde, ist es derzeit in den USA nicht kommerziell erhältlich.
Die Arzneimittelhersteller ViiV und Janssen Pharmaceuticals arbeiten derzeit an einer weiteren Kombinationsdroge, die Dolutegravir mit dem Medikament Edurant (Rilpilvirin) kombinieren soll. Ein weiterer vielversprechender INSTI-Kandidat, Cabotegravir, befindet sich in Phase-III-Studien an Menschen.
Als eine Klasse von Arzneimitteln werden Integraseinhibitoren bei der Behandlung der HIV-Infektion als vorteilhaft angesehen, mit einfacheren Dosierungsanforderungen, geringeren Nebenwirkungen, verbesserten Widerstandsprofilen und größerer Haltbarkeit.
Daher werden die INSTIs in vielen HIV-Leitlinien, einschließlich denen der USA, als bevorzugte Behandlungsoptionen eingestuft
Aktuelle Leitlinien des US-Gesundheitsministeriums legen Integrase-Inhibitoren als bevorzugtes Mittel der ersten Wahl für neu mit HIV behandelte Personen fest. Tatsächlich enthalten fünf der sechs Behandlungsoptionen, die derzeit für neu behandelte Patienten empfohlen werden, einen Integrase-Inhibitor als Rückgrat-Wirkstoff.
Wie funktionieren Intergrase-Inhibitoren?
HIV integriert sein virales Genom in fünf Schritten in die DNA der Wirtszelle:
- Das Integrase-Enzym bindet an die HIV-DNA, wobei die letztere in einem als reverse Transkription bezeichneten Prozess erzeugt wird.
- Die HIV-DNA wird dann zur Integration in einen Prozess vorbereitet , der als Spaltung bezeichnet wird, der den viralen genetischen Strang buchstäblich spaltet und offene Lücken in seiner Struktur hinterlässt.
- Der gespaltene Strang wird dann durch eine Kernpore in den Kern der Wirtszelle eingefügt.
- Sobald sie sich im Kern befinden, wird die HIV-DNA in die Wirts-DNA transferiert, was als Strangtransferreaktion bezeichnet wird. In diesem Stadium greift die virale DNA buchstäblich die DNA der Wirtszelle an und trennt die Bindungen, die die Wirts-DNA zusammenhalten, und bindet sich durch die chemischen Lücken im viralen DNA-Strang.
- Der Angriff löst dann eine natürliche Schutzreaktion aus, die sogenannte Lückenreparatur , bei der die Wirtszelle automatisch jeden Schaden an der DNA repariert , was im Wesentlichen die Übernahme ihrer genetischen Kodierung erleichtert.
Durch die Blockade des Integrase-Enzyms wird der gesamte Integrationsprozess gestoppt und der Lebenszyklus des Virus effektiv beendet. Da die Integration jedoch nur eine von mehreren Phasen der HIV-Lebenszyklen ist, werden andere Medikamente zur Hemmung anderer Stadien eingenommen, wodurch die Replikation von HIV verhindert und sichergestellt wird, dass die virale Aktivität vollständig unterdrückt wird (gemessen an der HIV-Viruslast).
Nebenwirkungen und Überlegungen
Im Gegensatz zu anderen Klassen von HIV-Medikamenten wirken Integraseinhibitoren direkt auf die viralen Mechanismen selbst und nicht auf Zellen. Als solche haben sie weit weniger Nebenwirkungen, vor allem Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.
Die meisten dieser Nebenwirkungen sind jedoch vorübergehend und lösen sich normalerweise selbst auf. Wenn Sie jedoch Nebenwirkungen während der Einnahme einer Integrase-Hemmer-Kombination bemerken, informieren Sie sofort Ihren Arzt oder Ihre Klinik. Beenden Sie die Behandlung nicht, ohne zumindest mit einem qualifizierten Fachmann zu sprechen. Stoppen und sich vorzeitig ändern kann mehr schaden als nützen.
Ähnlich, während Integrase-Inhibitoren weniger anfällig für vorzeitige Arzneimittelresistenz sind , sollten Sie vermeiden, dass Dosen oder Lücken in der Behandlung fehlen. Resistenzen treten auf, wenn der Medikamentenspiegel im Blut fällt und mutierte Viren austreten und sich vermehren können. Wenn das passiert, werden Ihre Medikamente nicht mehr so gut funktionieren wie früher und können in einigen Fällen versagen.
Da Integrase-Inhibitoren längere Zeit im Blutstrom verbleiben, sind sie in der Lage, HIV-Mutanten selbst dann zu unterdrücken, wenn Dosen gelegentlich versäumt werden. Es ist jedoch wichtig zu verstehen, dass längere Unterbrechungen schlecht beraten sind und dass die tägliche Therapietreue der Schlüssel zum Behandlungserfolg bleibt.
Quellen:
US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA). "Drug Approval Package - Medikamentenname: Isentress (ratelgravir) 400mg Tabletten." Silberner Frühling, Maryland; 12. Oktober 2007
Nationales Institut für Allergien und Infektionskrankheiten (NIAID) "HIV / AIDS präklinische Arzneimittelentwicklung." Bethesda, Maryland; aktualisiert am 21. Juli 2015
Ministerium für Gesundheit und soziale Dienste (DHHS). "Richtlinien für die Verwendung von antiretroviralen Mitteln in HIV-1-infizierten Erwachsenen und Jugendlichen." Rockville, Maryland; aktualisiert am 28. Januar 2017; Zugriff am 24. März 2017.
Craigie, R. und Bushman, F. "HIV-DNA-Integration." Cold Spring Harbor Perspektiven in der Medizin. Juli 2012; 2 (7): a006890.
Buschmann, F .; Fujiwara, D .; und Craigie, R. "Retrovirale DNA-Integration durch HIV-Integration Protein in vitro gerichtet." Science. 28. September 1990; 249 (4976): 1555-1558.