Seit ein paar Jahrzehnten ist es ein virtuelles Dogma, dass HDL-Cholesterin die "gute" Art von Cholesterin ist, dass je höher der HDL-Spiegel ist, desto geringer ist das kardiale Risiko und die Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels ist eine sehr gute Idee. Aber enttäuschende Ergebnisse aus mehreren klinischen Studien haben dieses Dogma in Frage gestellt.
Warum HDL als "gut" gilt
Es wird angenommen, dass HDL-Cholesterin überschüssiges Cholesterin von den Wänden der Blutgefäße abrafft und es so von dort entfernt, wo es zur Arteriosklerose beitragen kann.
In epidemiologischen Studien, an denen mehr als 100.000 Menschen teilnahmen, wiesen Menschen, deren HDL-Cholesterinwerte unter etwa 40 mg / dL lagen, ein wesentlich höheres kardiales Risiko auf als Menschen mit einem höheren HDL-Spiegel. Dies ist selbst dann der Fall, wenn LDL-Cholesterin ("schlechtes" Cholesterin) niedrig ist. Höhere HDL-Werte wurden auch mit einem verringerten Risiko für Brust-, Dickdarm- und Lungenkrebs in Verbindung gebracht.
Aus solchen Studien folgt die Überzeugung, dass es eine gute Idee ist, Maßnahmen zur Erhöhung des HDL-Spiegels zu ergreifen. Dies ist die sogenannte HDL-Hypothese: Je höher Ihr HDL-Spiegel, desto geringer ist Ihr kardiales Risiko.
Wie können HDL-Spiegel erhöht werden?
HDL-Spiegel scheinen stark von einer Mischung aus genetischen und Umweltfaktoren beeinflusst zu sein. Frauen haben tendenziell höhere HDL-Werte als Männer (im Durchschnitt 10 mg / dL).
Menschen, die übergewichtig sind, sesshaft sind oder Diabetes oder metabolisches Syndrom haben, neigen zu niedrigen HDL-Spiegeln.
Alkohol scheint HDL um einen kleinen Betrag zu erhöhen; Transfette in der Ernährung reduzieren es.
Medikamente, die üblicherweise zur Senkung von LDL-Cholesterin verwendet werden, haben relativ geringe Auswirkungen auf die HDL-Spiegel. Statine , die am häufigsten verwendeten Cholesterinsenker, erhöhen das HDL nur minimal.
Fibrate und Niacin erhöhen HDL um einen moderaten Betrag.
Da es keine Medikamente gibt, die zuverlässig einen deutlichen Anstieg des HDL-Wertes bewirken, konzentrieren sich die Empfehlungen zur Erhöhung des HDL-Cholesterins hauptsächlich darauf, das Gewicht zu kontrollieren und viele Übungen zu absolvieren, wobei einige Ernährungsempfehlungen hinzukommen.
Wasser auf die HDL-Hypothese werfen
Da eine Erhöhung des HDL-Spiegels als so vorteilhaft angesehen wird, und weil es keinen einfachen oder zuverlässigen Weg dafür gibt, ist die Entwicklung von Medikamenten, die den HDL-Spiegel wesentlich erhöhen, für einige pharmazeutische Unternehmen zu einem Hauptziel geworden. In der Tat wurden mehrere dieser Medikamente entwickelt und führten zu klinischen Studien, um ihre Sicherheit und Wirksamkeit zu demonstrieren.
Bisher waren diese Studien enttäuschend, um es gelinde auszudrücken. Die erste große Studie (2006 abgeschlossen) mit dem ersten CETP-Inhibitor, Torcetrapib (von Pfizer), zeigte nicht nur eine Verringerung des Risikos, wenn HDL erhöht wurde, sondern auch ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Eine weitere Studie mit einem anderen CETP-Inhibitor - Dalcetrapib (von Roche) - wurde im Mai 2012 wegen mangelnder Wirksamkeit eingestellt. Beide dieser verwandten Medikamente erhöhten signifikant die HDL-Werte, aber dies führte zu keinem klinischen Nutzen.
Eine weitere enttäuschende Studie (AIM-HIGH) wurde 2011 veröffentlicht, in der der Nutzen der Zugabe von Niacin zur Erhöhung der HDL-Spiegel für die Statintherapie untersucht wurde. Diese Studie zeigte nicht nur keinen Nutzen aus der Erhöhung des HDL-Spiegels mit Niacin, sondern legte auch nahe, dass das Schlaganfallrisiko bei Patienten unter Niacin erhöht war.
Eine 2012 in Lancet erschienene Untersuchung evaluierte schließlich den möglichen Nutzen einer der verschiedenen genetischen Varianten, die den HDL-Spiegel erhöhen. Die Forscher konnten nicht zeigen, dass Menschen, die solche Varianten hatten, eine Verringerung des Herzrisikos hatten.
Die Ergebnisse dieser Studien haben jeden (auch Wissenschaftler, die ihre Karriere der HDL-Forschung gewidmet haben), ob die HDL-Hypothese richtig ist.
Eine neue HDL-Hypothese
Zumindest scheint es, dass die einfache HDL-Hypothese (dass steigende Niveaus von "HDL-Cholesterin" ausnahmslos eine gute Sache ist) widerlegt wurde. Wenn HDL-Cholesterin erfolgreich durch CETP-Inhibitoren, durch Niacin oder durch mehrere genetische Varianten erhöht wurde, wurde kein Nutzen gezeigt.
HDL-Forscher sind dabei, ihre einfache HDL-Hypothese zu revidieren. Es stellt sich heraus, dass wir, wenn wir "HDL-Cholesterin" messen, tatsächlich mehrere verschiedene Arten von Partikeln messen. Insbesondere gibt es große HDL-Partikel und kleine, die unterschiedliche Phasen des HDL-Metabolismus darstellen.
Die kleinen HDL-Partikel bestehen aus dem Lipoprotein ApoA-1 , ohne viel Cholesterin. Daher können die kleinen HDL-Partikel als "leere" Lipoproteine angesehen werden, die auf dem Weg sind, überschüssiges Cholesterin aus den Geweben zu entfernen. Im Gegensatz dazu enthalten die großen HDL-Partikel viel Cholesterin. Diese Teilchen haben bereits ihre Aufräumarbeit getan und warten nur darauf, von der Leber wieder aufgenommen zu werden.
Nach diesem neueren Verständnis würde eine Erhöhung der Anzahl von großen HDL-Partikeln zu höheren HDL-Werten im Blut führen - würde jedoch unsere "Cholesterinfangkapazität" nicht verbessern. Andererseits sollte die Erhöhung der kleinen HDL-Partikel die Entfernung von überschüssigem Cholesterin aus Blut verbessern Gefäßwände.
Zur Unterstützung dieser überarbeiteten Hypothese ist die Tatsache, dass CETP-Inhibitoren (die Medikamente, die in klinischen Studien fehlgeschlagen sind) anscheinend zu einem Anstieg von großen HDL-Partikeln führen, und nicht zu den kleinen.
Neue Ziele für die HDL-Therapie
Die neue HDL-Hypothese weist auf die Notwendigkeit hin, die kleinen HDL-Partikel zu erhöhen.
Zu diesem Zweck werden synthetische Formen von ApoA-1 am Menschen entwickelt und getestet. Dieser Ansatz erfordert leider eine intravenöse Infusion des ApoA-1 - so wird es auf akute Zustände wie das akute Koronarsyndrom ausgerichtet . Frühe Studien waren sehr ermutigend, und menschliche Studien laufen noch.
Außerdem wurde ein experimentelles Medikament (bisher als RVX-208 - Resverlogix bezeichnet) entwickelt, das die körpereigene Produktion von ApoA-1 erhöht. Diese orale Medikation wird auch in Versuchen am Menschen getestet.
Darüber hinaus wird an der Herstellung von Wirkstoffen gearbeitet, die ABCA1, das Enzym in Geweben, stimulieren, das den Transfer von Cholesterin auf HDL-Partikel fördert.
Daher konzentrieren sich die Forscher darauf, Wege zu finden, um die kleinen HDL-Partikel zu erhöhen oder zu verbessern, die (unter der neuen Hypothese) für die Verringerung des kardialen Risikos verantwortlich sind.
In der Zwischenzeit
Während wir darauf warten, dass die Wissenschaftler das alles aussortieren und neue Ansätze entwickeln und testen, um die "richtige Art" von HDL zu erhöhen , können wir alle weiterhin die Dinge tun, von denen wir wissen, dass sie sowohl das HDL-Cholesterin erhöhen als auch unser kardiales Risiko verringern . All diese Dinge sind vernünftig, sicher und effektiv.
> Quellen:
Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et al. Plasma-HDL-Cholesterin und Risiko eines Myokardinfarkts: Eine Mendelsche Randomisierungsstudie. Lancet 2012; DOI: 10.1016 / S0140-6736 (12) 60312-2.
Roche, Inc. Roche gibt ein Update zur Phase-III-Studie mit Dalcetrapib [Pressemitteilung]. 12. Mai 2012.
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