Nachweis von zirkulierenden Tumorzellen und zellfreier DNA
* Am 1. Juni 2016 genehmigte die FDA einen Flüssigbiopsie-Test zum Nachweis von EGFR-Mutationen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Dies ist der erste "Bluttest", der für die Beurteilung und Behandlung von Lungenkrebs zugelassen ist.
Was ist eine flüssige Biopsie? Ihr Onkologe könnte diese neue Methode zur Beurteilung von Lungenkrebs erwähnt haben, oder Sie haben vielleicht von dieser Technik gehört, während Sie Ihren Krebs online untersucht haben.
Was für ein Verfahren ist das, wann kann es gemacht werden, was sind die Vor- und Nachteile und wohin führen wir diesen Aspekt der Präzisionsmedizin bei Lungenkrebs?
Was ist eine Flüssigbiopsie?
Sie kennen vielleicht konventionelle Lungenkrebsbiopsien. Um einen Lungenkrebs zu diagnostizieren , wird auf irgendeine Weise eine Probe des Tumors erhalten. Dann, wenn die Behandlung fortschreitet, müssen möglicherweise weitere Biopsien durchgeführt werden, um zu sehen, ob der Tumor sich "entwickelt" hat - das heißt, ob er neue Mutationen entwickelt hat, die ihn gegenüber der gegenwärtigen Behandlung resistent machen.
Wäre es nicht schön, wenn diese traditionellen Biopsien (zumindest einige davon) durch einen einfachen Bluttest ersetzt werden könnten? Bei Lungenkrebs, zumindest um einige Menschen mit einem bestimmten molekularen Profil zu überwachen, wird dieser Wunsch zur Realität.
Es gibt vieles, was wir nicht wissen, wenn es um das Potenzial von flüssigen Biopsien zur Überwachung der Diagnose und Behandlung von Lungenkrebs geht, aber wir werden etwas von dem, was wir heute wissen, teilen.
Derzeit in den Vereinigten Staaten, alle flüssigen Biopsien gelten als Prüfpräparat für die Diagnose und Behandlung von Lungenkrebs und sollte nicht allein verwendet werden, um die Diagnose oder die Überwachung der Behandlung dieser Art von Krebs zu führen.
Arten von Flüssigkeitsbiopsien
Wie könnte eine Blutabnahme helfen, einen Krebs zu überwachen?
Wie kommen die Zellen dorthin? Es ist hilfreich zu beginnen, indem Sie genau darüber sprechen, was Ärzte in einer flüssigen Biopsieprobe (Blutprobe) von jemandem mit Krebs suchen. Wir wissen, dass Tumorzellen und häufiger Teile von Tumorzellen häufig von einem Tumor abbrechen und in den Blutkreislauf gelangen. Dies bedeutet nicht, dass ein Tumor metastasiert ist und Fragmente von Krebszellen können sogar in den frühen Stadien von Krebs im Blut erscheinen. In der bisherigen Forschung haben Wissenschaftler nach einer der folgenden gesucht:
- Circulating Tumor Cells (CTCs) - Dies bezieht sich auf Tumorzellen, die im Blut von einigen Menschen mit Krebs gefunden werden können. Bisher sind CTCs bei anderen Krebsarten als nicht-kleinzelligem Lungenkrebs wichtiger und werden hauptsächlich zur Bestimmung der Prognose dieser Krebsarten verwendet. Es gibt einige Hinweise, dass CTCs bei kleinzelligem Lungenkrebs helfen können und in einer Studie hatten 85 Prozent der Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs CTCs. Die Bewertung dieser CTCs bei kleinzelligen Lungenkrebspatienten scheint das Gesamtüberleben vorherzusagen.
- Zellfreie (zirkulierende) Tumor-DNA (ctDNA) - Im Gegensatz zu ganzen Tumorzellen, die seltener im Blut vorkommen, können diese Proben Fragmente von Tumorzellen erkennen, die aus einem Tumor herausgebrochen sind und in den Blutkreislauf gelangen. Dies kann entweder vom Primärtumor oder von metastatischen Tumoren erfolgen. Diese ctDNA wurde in einer Studie gefunden, die bei 82 Prozent der Krebspatienten mit nicht gehirnfesten Tumoren vorkam. Es wurde in Tumoren aller Stadien gefunden, war jedoch eher in höheren Stadien von Krebs gefunden.
- Tumor-RNA in Thrombozyten - Sie haben wahrscheinlich weniger von Tumor-RNA in Thrombozyten gehört als CTCs und ctDNA, aber dies ist ein weiterer spannender Bereich unter dem Titel der flüssigen Biopsien. Thrombozyten sind für ihre Fähigkeit bekannt, RNA aus Tumoren aufzunehmen und können bei der Ausbreitung von Krebs eine Rolle spielen.
Bis jetzt wurde die FDA-Zulassung nur für die Verwendung von CTCs als eine Maßnahme zur Schätzung der Prognose erteilt (und jetzt ctDNA zum Nachweis von EGFR-Mutationen), aber die Verwendung von ctDNA und Tumor-RNA in Thrombozyten wird wahrscheinlich mehr Unterstützung bei der Krebsüberwachung im Laufe der Zeit bieten auf.
Liquid Biopsy vs. konventionelle Gewebebiopsie - Warum die Aufregung und wie könnte sie aussehen?
Sie wundern sich vielleicht, warum es so viel Aufregung in der Luft über die Möglichkeit gibt, einige Krebsarten mit flüssigen Biopsien zu verfolgen.
Wir werden unten einige mögliche Vor- und Nachteile auflisten, vergleichen wir zunächst ein Beispiel, wie Lungenkrebs mit und ohne die Verwendung dieser Biopsien überwacht und behandelt werden könnte.
Wie könnte Lungenkrebs Management bei der Diagnose ändern?
Stellen Sie sich vor, dass Sie neu mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs diagnostiziert werden. Normalerweise wird die Diagnose unter Verwendung von herkömmlichen Lungenkrebsbiopsien mit Gewebe durchgeführt, das entweder
- Eine Nadelbiopsie
- Endobronchialer Ultraschall und Biopsie (Nadel, die während einer Bronchoskopie durch einen Bronchus in einen Tumor eingeführt wird)
- Eine offene Lungenbiopsie (entweder eine Thorakoskopie, bei der ein beleuchtetes Instrument durch kleine Löcher in der Brust eingeführt wird, oder eine Thorakotomie, die einen Einschnitt durch die Brustwand beinhaltet, um Zugang zu den Lungen zu erhalten)
Diese aktuellen Biopsietechniken bergen das Risiko von Infektionen, Blutungen, dem Kollaps einer Lunge (Pneumothorax) und natürlich von Schmerzen.
Sobald das Gewebe erhalten ist, wird es dem Pathologen zur Untersuchung unter dem Mikroskop und auch für spezielle Tests, die nach spezifischen genetischen Anomalien in den Tumorzellen suchen, geschickt. Dieses Gen- (oder molekulare) Profiling dauert oft mehrere Wochen (oft fünf bis sechs), bevor Ergebnisse verfügbar sind. Wenn eine genetische Anomalie (wie eine EGFR-Mutation) gefunden wird, kann die Behandlung mit einem gezielten Medikament, wie dem Tyrosinkinase-Inhibitor Tarceva (Erlotinib), begonnen werden.
Mit einer flüssigen Biopsietechnik, anstatt eine invasive Biopsie wie eine Nadelbiopsie zu machen, um Gewebe für das Genprofilieren zu erhalten (spezifisch Genmutationstests für die zwei Mutationen, für die der Test derzeit getestet werden kann), könnte eine einfache Blutabnahme durchgeführt werden weniger invasiver Test. Und anstatt auf die Ergebnisse wochenlang zu warten, könnte die schnelle Genotypisierung im Plasma Ergebnisse in etwa drei Tagen liefern. Zum Zeitpunkt der Diagnose konnte bei Patienten mit einer EGFR-Mutation die Mutation nicht nur durch einen viel weniger invasiven Test entdeckt werden, sondern es konnte mit einer Therapie begonnen werden, um diese Mutation innerhalb weniger Tage zu behandeln. (Wir sind noch nicht mit der Technologie da, um andere genetische Anomalien wie ALK-Umlagerungen und ROS1-Umlagerungen zu "finden".)
Wie könnte die Überwachung von Lungenkrebs verändert werden?
Noch spannender ist vielleicht das Potenzial, flüssige Biopsien zu verwenden, um Menschen zu überwachen, die bereits mit einem Medikament gegen eine EGFR-Mutation behandelt werden.
Zu diesem Zeitpunkt wird, sobald jemand mit einem EGFR-Inhibitor wie Tarceva begonnen hat, der Verlauf ihrer Krankheit durch periodische CT-Scans überwacht, um das Wachstum des Tumors zu beobachten. Wir wissen, dass praktisch jeder Tumor rechtzeitig Resistenzen gegen diese Medikamente entwickeln wird, aber dieser Zeitraum variiert beträchtlich zwischen den verschiedenen Menschen. Wie können Sie wissen, wann diese Zeit gekommen ist? Traditionell erfahren wir, dass ein Tumor eine Resistenz entwickelt hat, wenn ein Scan (wie ein CT-Scan oder PET-Scan) zeigt, dass der Tumor wieder zu wachsen beginnt. Die meiste Zeit (wenn nicht die Symptome darauf hindeuten, dass sich ein Krebs verschlimmert) erfahren die Patienten, dass ihre Medikamente nicht mehr wirken, wenn sie die Ergebnisse eines Scans erhalten, der zeigt, dass ein Tumor wieder wächst.
Zu dieser Zeit wird die Medikation gestoppt und die Leute werden wieder mit einer weiteren Biopsie konfrontiert, um den Tumor nach den Veränderungen zu suchen, die ihn resistent gemacht haben. Wie oben erwähnt, tragen herkömmliche Lungenbiopsien die Risiken eines invasiveren Verfahrens, und wiederum dauert es wochenlang ohne Behandlung, um die Ergebnisse zu kennen und zu verstehen, wo als nächstes zu gehen ist.
Im Gegensatz dazu könnten Ärzte bei einer regelmäßig durchgeführten Flüssigbiopsie viel früher feststellen, ob ein Tumor resistent gegen ein Medikament geworden ist. Es wurde in Studien gefunden, dass diese Veränderungen in ctDNA auftauchen, lange bevor Veränderungen im Zusammenhang mit Resistenzen bei einem CT-Scan auftauchen. Während dieser Zeit - zwischen dem Zeitpunkt, an dem ein Bluttest Resistenzen zeigt und bei einem CT-Scan festgestellt wird - würden Menschen ein Medikament verwenden, das nicht mehr wirksam ist und mit Nebenwirkungen eines Medikaments fertig wird, das nicht benötigt wird. Es bedeutet auch einen längeren Zeitraum, bevor sie auf eine wirksame Therapie umgestellt werden können.
Mit den Ergebnissen der Flüssigkeitsbiopsie, die eine Resistenz zeigen, könnte die Tumorprobe (aus einer Flüssigkeitsbiopsie) ausgewertet werden, und der Patient könnte dann auf eine nächste Generation von Medikamenten umgestellt werden, die auf diese Genmutation oder möglicherweise eine andere Art von Therapie wie Chemotherapie oder Immuntherapie abzielen.
Tumor-Heterogenität und Flüssigkeitsbiopsien
Ein weiterer potentieller Vorteil, den eine Flüssigbiopsie gegenüber einer konventionellen Lungenkrebsbiopsie haben könnte, ist die Tumorheterogenität. Wir wissen, dass Lungenkrebs heterogen ist, was bedeutet, dass verschiedene Teile des Tumors (und insbesondere verschiedene Tumore wie der Primärtumor und eine Metastase) in ihren molekularen Eigenschaften etwas unterschiedlich sein können. Zum Beispiel kann eine Mutation, die in Krebszellen in einem Teil des Tumors vorhanden ist, nicht in Zellen in einem anderen Teil des Tumors vorhanden sein. Um dies zu verstehen, ist es hilfreich zu erkennen, dass Krebs sich ständig verändert und neue Eigenschaften und Mutationen entwickelt.
Eine herkömmliche Biopsie ist insofern begrenzt, als sie nur einen spezifischen Gewebebereich abtastet. Eine flüssige Biopsie kann dagegen eher die Eigenschaften des Tumors als Ganzes widerspiegeln. Dies wurde bereits in Studien beobachtet, in denen eine umsetzbare Treibermutation durch eine flüssige Biopsie nachgewiesen werden kann, die ansonsten bei einer Gewebebiopsie übersehen würde.
Vorteile der Flüssigkeitsbiopsie gegenüber konventioneller Biopsie
Um die Aufregung, aber auch die möglichen Einschränkungen bei der Entnahme von flüssigen Biopsien wirklich zu verstehen, können einige der möglichen Vor- und Nachteile des Verfahrens aufgezeigt werden.
- Die Ergebnisse einer Flüssigbiopsie liegen näher bei "Echtzeit". Mit anderen Worten, sie können eine frühere Bewertung der Wirksamkeit und Resistenz eines Tumors während der Behandlung erlauben. Wenn eine Gewebebiopsie durchgeführt wird, benötigen die Ergebnisse des molekularen Profilierens (Genprofilierung) auf dem Tumor gewöhnlich mehrere Wochen (oft fünf bis sechs), während der Genmutationstest an einer flüssigen Biopsieprobe nur etwa drei Tage dauert. Dies ist die Zeit, während der eine spezifische Behandlung verwendet werden könnte oder während der ein Medikament der nächsten Generation verwendet werden könnte, wenn der Tumor resistent ist.
- Das flüssige Biopsieverfahren selbst ist schneller als eine herkömmliche Biopsie.
- Flüssigbiopsien sind weniger invasiv.
- Einige Tumore befinden sich in schwer zugänglichen Bereichen, um eine konventionelle Gewebebiopsie durchzuführen.
- Einige Tumore und Metastasen sind keine idealen Proben, um ein Genprofil zu erstellen - zum Beispiel Knochenmetastasen
- Flüssigbiopsien ermöglichen eine Heterogenität des Tumors. Wie oben erwähnt, sind die meisten Tumoren heterogen. Eine flüssige Biopsie kann dazu in der Lage sein, Proben zu geben, die wahrscheinlicher den Tumor als Ganzes darstellen, im Gegensatz zu einer herkömmlichen Biopsieprobe, die nur für die Zellen in diesem bestimmten Teil des Tumors repräsentativ wäre.
- Es ist wahrscheinlich, dass flüssige Biopsietechniken möglicherweise weniger kosten als herkömmliche Biopsien.
- Flüssigbiopsien haben ein geringeres Risiko für Komplikationen als konventionelle Biopsietechniken, wie Infektionsgefahr, Blutung und Kollaps der Lunge (Pneumothorax). Diese Komplikationen verringern nicht nur die Lebensqualität, sondern können auch zu Behandlungsverzögerungen führen (und die Folgen von Verzögerungen könnten Tumorprogression bedeuten.)
- Flüssigbiopsien sind weniger schmerzhaft.
- Wenn eine Biopsie aufgrund von ungenügendem Gewebe wiederholt werden muss, ist es viel einfacher, eine Blutentnahme zu wiederholen als eine konventionelle Biopsie zu wiederholen.
- Weiterentwicklung der Wissenschaft von Krebs. Durch die Beobachtung der Ergebnisse von Biopsien, die im Laufe der Zeit häufiger durchgeführt werden, können Forscher mehr darüber erfahren, wie sich Tumore im Laufe der Zeit genetisch verändern.
- Flüssigbiopsien können Mutationen aufnehmen, die bei der Gewebeprobenentnahme übersehen werden.
- Flüssige Biopsien - wenn sie den Widerstand früher erkennen - könnten helfen, unnötige Behandlungen (und jegliche Nebenwirkungen, die mit dieser Behandlung einhergehen) zu vermeiden, während die Zeit maximiert wird, die jemand eine wirksame Behandlung verwendet.
- Flüssigkeits-Biopsien könnten theoretisch die Menge der abgegebenen Strahlung reduzieren, da der aktuelle Bedarf an häufigen Scans zur Überwachung des Fortschritts groß ist.
Nachteile der Flüssigbiopsie
Zu dieser Zeit gibt es viel zu lernen über flüssige Biopsien. Sie sind derzeit auch auf den Nachweis von Gen-Mutationen wie diejenigen in EGFR beschränkt (obwohl es spricht, dass sie bald verwendet werden können, um Translokationen und andere Veränderungen zu erkennen.) In den meisten Arten von Lungenkrebs, die Zirkulation von Krebszellen oder Krebs DNA tritt nur in einem relativ kleinen Anteil von Lungenkrebs und wird durch die Art und das Stadium von Krebs beeinflusst. Ein negatives Ergebnis einer Flüssigbiopsie bedeutet nicht, dass Krebs nicht im Körper vorhanden ist.
Aktueller Stand der Flüssigbiopsien für Lungenkrebs
Flüssige Biopsien werden hauptsächlich für die Forschung in den Vereinigten Staaten verwendet, obwohl einige Onkologen diese verwenden, um Patienten mit EGFR-Mutationen nachzuweisen oder zu überwachen. Allerdings wurde am 1. Juni 2016 ein Flüssigkeitsbiopsie-Test - der erste Test seiner Art für Lungenkrebs - zur Bewertung von EGFR-Mutationen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen.
Mindestens ein großes Krebszentrum bietet nun den Test zusammen mit Rapid-Plasma-Genotypisierung für alle Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs entweder zum Zeitpunkt der Diagnose oder nach einem Rückfall / Wiederauftreten von Lungenkrebs an .
In Europa werden sie derzeit für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs verwendet, um EGFR-Mutationen zu untersuchen, und sie werden als notwendig erachtet, um zu bestimmen, ob Menschen Kandidaten für die Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor sind.
Was hält uns zurück?
Es kann verwirrend sein, wenn man über flüssige Biopsien lernt, warum diese Technik noch nicht weit verbreitet ist. Was wir noch nicht wissen, ist, wie gut flüssige Biopsien zwei Anforderungen erfüllen: Genauigkeit und Zuverlässigkeit. Es muss bestimmt werden, dass flüssige Biopsien die gleichen Informationen (oder besser) liefern können als Gewebebiopsien und diese Informationen konsistent liefern.
Die Zukunft
Es ist schwer zu sagen, was das Potenzial von Flüssigbiopsien in diesem Stadium der Forschung ist, da sie so neu sind. Letztendlich hofft man, dass die Technik nicht nur die Prognose und die Überwachung auf Resistenz, sondern auch als Screening-Tool für die Erkennung von Krebs helfen wird - auch wenn das immer noch ein weiter Weg ist. So oder so, es ist ein spannender Aspekt der Krebsforschung in der Ära der Präzisionsmedizin.
Quellen:
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