Angesichts der Hindernisse bei der Entwicklung eines traditionellen HIV-Impfstoffs haben die Wissenschaftler in den letzten Jahren den Schwerpunkt auf die Identifizierung natürlich vorkommender Immunmechanismen gelegt, die dem Körper helfen könnten, die HIV-Infektion zu bekämpfen oder sogar zu verhindern.
Der Beweis für diesen Ansatz ist stark. Wir wissen beispielsweise bereits, dass es eine Untergruppe von Personen gibt, die Elite-Kontrolleure genannt werden, die in der Lage sind, HIV ohne den Einsatz von Drogen zu kontrollieren.
Bei genauerer Betrachtung dieser Personen konnten die Forscher eine Reihe von Faktoren isolieren , die mit diesem natürlichen Schutz in Zusammenhang stehen.
Dazu gehört eine Art von Immunproteinen, die als breit neutralisierende Antikörper (BNAs) bezeichnet werden und häufig in Elite-Controllern zu finden sind. Im Gegensatz zu "typischen" Antikörpern sind sie in der Lage, eine Vielzahl von HIV-Stämmen zu neutralisieren.
Im November 2016 kündigten Wissenschaftler der National Institutes of Health die Entdeckung eines neuen bNAb namens N6 an, das in präklinischen Labortests 98 Prozent aller HIV-Stämme neutralisieren konnte. Dieses neuartige Immunmittel, das von einem HIV-Elite-Kontroller isoliert wurde, war angeblich zehnmal wirksamer bei der Abtötung von HIV als jeder andere derzeit bekannte bNAb.
Weitgehend neutralisierende Antikörper verstehen
Antikörper sind Y-förmige Proteine, die vom Immunsystem zur Bekämpfung von Krankheitserregern wie Bakterien oder Viren produziert werden.
Im Großen und Ganzen sind die meisten darauf programmiert, einen Erregertyp und einen Erreger allein zu bekämpfen - eine problematische Situation, da HIV ständig mutiert und sich der Entdeckung entziehen kann, indem es für den Abwehrantikörper unkenntlich wird.
Im Gegensatz dazu sind bNAbs in der Lage, HIV zu verfolgen, selbst wenn es morpht und mutiert, wobei das Virus nicht durch seine strukturelle Konformation identifiziert wird, sondern durch Rezeptoren auf der Oberfläche des Virus (CD4-Bindungsstellen genannt), die viel weniger anfällig für Veränderungen sind.
Während bNAbs am häufigsten mit elitärer Kontrolle in Verbindung gebracht werden, werden sie sich bei allen HIV-infizierten Personen entwickeln, wenn auch in viel geringerem Maße.
In vielen Elite-Controllern wird das Vorhandensein von bNAs als angeboren betrachtet, was bedeutet, dass sie zum Zeitpunkt der Infektion vorhanden sind. In Nicht-Elite-Controllern erscheinen bNAbs im Allgemeinen innerhalb von 2-3 Jahren nach der ersten Infektion, zu welcher Zeit das Virus sich in Zellen und Gewebe eingebettet hat, die als latente Reservoirs bezeichnet werden , wo es weitgehend vor der Immundetektion verborgen bleibt.
Wissenschaftler glauben nun, dass sie, wenn sie das Immunsystem veranlassen können, bNAbs "on demand" zu produzieren, entweder in der Lage sind, eine Infektion zu verhindern oder den Krankheitsverlauf zu verlangsamen, ohne oder ohne die Hilfe von Medikamenten.
Die natürliche Geschichte der weitgehend neutralisierenden Antikörper
Während die Wissenschaftler erstmals in den frühen 1990er Jahren begannen, bNAbs zu identifizieren, erregten erst im Jahr 2009 eine Reihe von hochwirksamen Kandidaten die Aufmerksamkeit der Impfstoffforscher. Unter diesen war VRC01, ein bNAb, das von einem afroamerikanischen Mann isoliert worden war und von dem später gezeigt wurde, dass es 90 Prozent aller HIV-1-Stämme neutralisiert.
VRC01 bindet an die CD4-Bindungsstelle auf der Virusoberfläche und verhindert, dass HIV in eine anfällige Wirtszelle eindringt.
Frühe Tierversuche, in denen VRC01 untersucht wurde, zeigten vielversprechende Ergebnisse, wobei Primaten die Antikörper injiziert wurden, die eine Viruskontrolle über einen Zeitraum von sechs Monaten zeigten.
Im Gegensatz dazu waren die Versuche bei Menschen weitgehend enttäuschend. Eine Studie der AIDS Clinical Trial Group aus dem Jahr 2016 zeigte, dass intravenöse Infusionen von VRC01, obwohl gut vertragen, wenig dazu beitrugen, die Viruskontrolle bei Teilnehmern aufrechtzuerhalten , die ihre Medikamente abgesetzt hatten. Mehrfachinjektionen konnten diese Ergebnisse nicht verbessern.
Die Entdeckung des neuen N6-Antikörpers gilt als bedeutend für diejenigen, die ihn als natürlichen Nachfolger von VRC01 ansehen, sowohl in seiner genetischen Herkunft als auch in seiner Potenz.
Und es gibt starke Beweise, die diese Ansichten stützen.
Vor N6 waren die meisten bNAb-Kandidaten entweder extrem breit, aber schwach potent (wie es bei VRC01 der Fall war) oder extrem potent, aber weniger breit. N6 scheint, zumindest in präklinischen Studien, an beiden Fronten wirksam zu sein und 98% von 181 verschiedenen HIV-Stämmen zu neutralisieren (einschließlich 16 von 20 Stämmen, die gegen andere bNAB seiner Klasse immun sind).
Ein großer Teil seiner Wirksamkeit kann der ungewöhnlichen Struktur des Antikörpers zugeschrieben werden, die es ermöglicht, Kohlehydrat- "Türstaus" zu vermeiden, die verhindern, dass andere bNAbs an das Virus anhaften.
Wird N6 den Weg zu einer HIV-Kur öffnen?
Sollte N6 in der Lage sein, die gleichen Ergebnisse in Studien am Menschen zu erzielen, wäre dies der erste derartige Wirkstoff, der die Vielfalt von HIV sowohl auf individueller als auch auf bevölkerungsbezogener Ebene kompensieren würde.
Das soll nicht heißen, dass es nicht die gleichen Hindernisse wie die frühen VRC01-Studien erfahren würde, bei denen die direkte Impfung die Vorteile der Elite-Kontrolle nicht wiederholen konnte. In ähnlicher Weise gibt es wenig Hinweise darauf, dass wir das Immunsystem veranlassen können, diese Antikörper selbst zu produzieren, zumindest in Mengen, die ausreichen, um als schützend angesehen zu werden.
Eine der größten Herausforderungen für Forscher ist die Tatsache, dass sich die Induktion eines einzigen bNAb als äußerst schwierig erwiesen hat. Wenn Wissenschaftler versuchen, eine Reaktion zu induzieren, antwortet der Körper typischerweise mit einer widersprüchlichen Antwort, die die Wirkung effektiv dämpft. Im Wesentlichen ist es die Art und Weise, wie das Körper das Immunsystem "bremst", um sicherzustellen, dass es weder unteraktiviert (wie es bei Autoimmunkrankheiten der Fall ist ) noch unteraktiviert (wie es bei immunsuppressiven Störungen der Fall ist).
Erschwerend kommt hinzu, dass die latenten Reservoirs, in denen HIV jahrelang und sogar jahrzehntelang vor dem Nachweis bewahrt bleiben kann. Das Problem ist folgendes: Nur der erste zirkulierende Virus kann durch bNAbs neutralisiert werden; diejenigen, die in zellulären Reservoirs versteckt sind, können nicht. Nur wenn HIV aus dem Versteck heraustritt, haben die bNAbs die Chance, eine dauerhafte, sterilisierende Heilung zu bewirken. Die mehrgleisige Strategie, die im Volksmund "Kick-Kill" genannt wird, gilt heute als eine der Prioritäten unter den führenden HIV-Forschungsteams.
Die Zukunft der bNAb Forschung
Ob Wissenschaftler eines dieser Hindernisse überwinden können, muss noch gesehen werden. Was wir sicher wissen, ist, dass N6 sowohl in seiner Breite als auch in seinem Neutralisierungspotenzial bei weitem alle anderen derzeit diskutierten bNAbs übertrifft.
Aufgrund seiner Wirksamkeit scheint N6 gegenüber VRC01 insofern einen Vorteil zu haben, als es subkutan statt intravenös injiziert werden kann. Darüber hinaus bedeutet seine Fähigkeit, nahezu alle HIV-Stämme zu neutralisieren, dass es als Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Infektionen eingesetzt werden könnte.
Während man mit Vorsicht auf die Forschung zugehen muss, erscheint das alles auf dem Papier vielversprechend. Die nächste Stufe würde auf In-vivo- Tierversuche ausgeweitet werden, die wahrscheinlich Anfang 2017 beginnen werden.
In der Zwischenzeit sollen zwei Phase-II-Studien im Jahr 2017 beginnen, in denen die Verwendung von VRC01 als eine Form der HIV-Prävention (im Volksmund als HIV-Präexpositionsprophylaxe oder PrEP bezeichnet ) untersucht wird.
Die groß angelegten Versuche an Menschen werden feststellen, ob VRC01 bei HIV-negativen Personen, die zwei intravenöse Infusionen erhalten, einen schützenden Vorteil bieten kann. Die erste findet an 24 Orten in Brasilien, Peru und den Vereinigten Staaten statt, mit einer Einschreibung von 2.700 Männern und Transgender-Personen, die Sex mit Männern haben . Die zweite wird 1.500 Frauen in Botswana, Kenia, Malawi, Mosambik, Südafrika, Tansania und Simbabwe rekrutieren.
> Quellen:
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