PCSK9-Inhibitoren sind vielversprechend, aber wir brauchen viel mehr Informationen
Eine neue Klasse von cholesterinsenkenden Arzneimitteln - die PCSK9-Hemmer - sorgt für großes Aufsehen in der kardiologischen Gemeinschaft, und verschiedene Berichte legen nahe, dass diese neuen Medikamente eine gute Alternative für Patienten darstellen, die Schwierigkeiten haben, Statine zu nehmen . Die ersten beiden PCSK9-Inhibitoren - Repatha (Evolucumab) und Praluent (Alirocumab) - wurden im Jahr 2015 zugelassen.
Die PCSK9-Inhibitoren können tatsächlich einen wichtigen Durchbruch bei der Cholesterinsenkung darstellen.
Ihre langfristige Sicherheit und Wirksamkeit ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. Das, und ihre sehr hohen Kosten, lassen die meisten Ärzte noch heute ihren richtigen Platz in der klinischen Medizin unsicher.
Wie funktionieren die PCSK9-Inhibitoren?
Diese Medikamente hemmen den Cholesterin-Regulator "Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin 9" (PCSK9) in der Leber. Die Oberfläche der Leberzellen enthält LDL-Rezeptoren, die zirkulierende LDL-Partikel (die LDL-Cholesterin enthalten) binden und aus dem Blut entfernen. Sowohl die LDL-Partikel als auch die LDL-Rezeptoren werden dann in die Leberzellen bewegt, wo die LDL-Partikel aufgebrochen werden. Die LDL-Rezeptoren kehren dann an die Oberfläche der Leberzellen zurück, wo sie mehr LDL-Partikel "fangen" können.
PCSK9 ist ein regulatorisches Protein, das auch an LDL-Rezeptoren bindet. Von PCSK9 gebundene LDL-Rezeptoren werden nicht auf die Zelloberfläche zurückgeführt, sondern in der Zelle abgebaut.
Daher begrenzt PCSK9 die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterin aus dem Blutstrom zu entfernen. Durch die Hemmung von PCSK9 verbessern diese neuen Medikamente wirksam die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterin zu entfernen und die LDL-Blutspiegel zu senken.
Wenn ein PCSK9-Inhibitor zu einer Hochdosis-Statintherapie hinzugefügt wird, werden LDL-Cholesterinspiegel routinemäßig unter 50 mg / dl und oft bis zu 25 mg / dl oder weniger getrieben.
Die PCSK9-Inhibitoren
Als das PCSK9-Regulationsprotein in den frühen 2000er Jahren entdeckt wurde, erkannten die Wissenschaftler sofort, dass die Hemmung dieses Proteins zu einem deutlich reduzierten LDL-Cholesterinspiegel führen sollte. Die Pharmakonzerne starteten sofort in ein Wettrennen um die Entwicklung von PCSK9-Inhibitoren.
Bemerkenswerterweise wurden zwei dieser Medikamente bereits in klinischen Studien entwickelt und getestet: Evolucumab (Repatha, entwickelt von Amgen) und Alirocumab (Praluent, entwickelt von Sanofi und Regeneron). Bei beiden handelt es sich um monoklonale Antikörper , die nur für PCSK9 und (theoretisch zumindest) für keinen anderen Effekt geeignet sind. Sie werden beide durch subkutane Injektion (wie Insulintherapie) verabreicht und werden ein- oder zweimal pro Monat verabreicht.
Klinische Studien mit PCSK9-Inhibitoren
Erste klinische Studien wurden mit Evolucumab (den OSLER-Studien) und mit Alirocumab (den ODYSSEY-Studien) durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit dieser neuen Arzneimittel zu bewerten.
In diesen Studien erhielten über 4500 Patienten, deren Cholesterinspiegel sich als schwer behandelbar erwiesen hatte, das eine oder andere dieser Medikamente. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder einen PCSK9-Inhibitor zusammen mit einem Statin-Medikament oder einem Statin-Medikament allein zu erhalten. Beachten Sie, dass keine Patienten nur mit dem PCSK9-Inhibitor behandelt wurden.
Alle Studienteilnehmer erhielten Statine.
Die Ergebnisse in allen diesen Studien waren ähnlich - LDL-Cholesterin war bei Patienten, die einen PCSK9-Inhibitor erhielten, um etwa 60 Prozent reduziert, verglichen mit Kontrollgruppen, die mit einem Statin alleine behandelt wurden. Diese frühen Studien waren nicht speziell darauf ausgelegt, Verbesserungen der kardiovaskulären Ergebnisse zu messen, aber die beobachteten Ergebnisse bei Personen, die randomisiert einem PCSK9-Hemmer erhielten, sahen vielversprechend aus.
Ende 2016 zeigte die GLAGOV-Studie, dass bei 968 Personen mit koronarer Herzkrankheit (KHK) , die randomisiert entweder mit Evolocumab plus einem Statin oder einem Statin behandelt wurden, diejenigen, die Evolocumab erhielten, im Durchschnitt eine 1-prozentige Volumenreduktion erlebten von ihren arteriosklerotischen Plaques - ein ziemlich günstiges Ergebnis.
Die erste große Studie zur Evaluierung der klinischen Ergebnisse eines PCSK9-Inhibitors, der FOURIER-Studie, wurde Anfang 2017 veröffentlicht. Diese große Studie umfasste mehr als 27.000 Menschen mit CAD und randomisierte sie erneut, um Evolocumab plus ein Statin im Vergleich zu einem Statin zu erhalten. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten waren die klinischen Ergebnisse in der Evolocumab-Gruppe statistisch signifikant verbessert, wenn auch nur in geringem Maße. Konkret wurde das Risiko für einen Herzinfarkt um 1,5 Prozent reduziert, das Risiko einer invasiven medizinischen Therapie ebenfalls um 1,5 Prozent und das Schlaganfallrisiko um 0,4 Prozent. Die Todesrate wurde nicht signifikant reduziert. Während es wahrscheinlich ist, dass sich das Ausmaß des klinischen Nutzens mit längeren Nachbearbeitungszeiten verbessern wird, wird die Dokumentierung, dass dies der Fall ist, noch einige Jahre dauern.
Nebenwirkungen mit PCSK9-Inhibitoren
In klinischen Studien mit PCSK9-Inhibitoren hatte eine Mehrheit der Patienten zumindest einige Nebenwirkungen - hauptsächlich Hautreaktionen an der Injektionsstelle, aber Nebenwirkungen beinhalteten auch Muskelschmerzen (ähnlich den Muskel-Nebenwirkungen von Statinen ) und neurokognitive Probleme (speziell Amnesie) und Gedächtnisbeeinträchtigung). In den ersten Studien wurde diese letzte Nebenwirkung bei ungefähr 1 Prozent der Patienten beobachtet, die randomisiert einem PCSK9-Inhibitor zugeordnet wurden.
Die Häufigkeit von kognitiven Problemen , obwohl niedrig, hat einige Warnsignale ausgelöst. In einer Substudie der FOURIER-Studie gab es keine signifikanten Unterschiede in der kognitiven Funktion zwischen Personen, die Evolocumab plus ein Statin erhielten, im Vergleich zu Personen, die nur ein Statin erhielten. Allerdings bleibt die Frage offen, ob das Ansteigen des Cholesterinspiegels auf sehr niedrige Werte für eine lange Zeit das Risiko des kognitiven Verfalls erhöhen kann, unabhängig davon, welche Medikamente dazu verwendet werden. Auch hier ist eine längerfristige Nachverfolgung erforderlich, um diese wichtige Frage besser in den Griff zu bekommen.
PCSK9-Inhibitoren in der Perspektive
Die PCSK9-Inhibitoren könnten sich tatsächlich als ein wichtiger Durchbruch bei der Behandlung von Cholesterin und bei der Verringerung des kardiovaskulären Risikos erweisen. Trotz aller Begeisterung, die viele Kardiologen zum Ausdruck bringen, sollten wir die Dinge vorerst im richtigen Blickwinkel halten.
Erstens , während kardiovaskuläre Ergebnisse mit diesen neuen Medikamenten anscheinend signifikant verbessert werden (in relativ kurzfristigen Studien), ist das Ausmaß der Verbesserung bisher nicht sehr groß. Längerfristige Folgemaßnahmen werden notwendig sein, um wirklich zu sehen, welchen Nutzen diese Medikamente haben und vor allem, ob sie letztendlich zu einem langfristigen Sterblichkeitsvorteil führen werden.
Zweitens sind die PCSK9-Inhibitoren wie alle modernen "Designerdrogen" (Medikamente, die für ein bestimmtes molekulares Target maßgeschneidert sind) sehr, sehr teuer. Ihre Verwendung wird zumindest in den Anfangsjahren mit hoher Wahrscheinlichkeit auf Personen beschränkt sein, die einem sehr hohen Risiko ausgesetzt sind und deren Risiko mit Statinen nicht wesentlich verringert werden kann - beispielsweise bei Personen mit familiärer Hypercholesterinämie .
Drittens , während über diese Medikamente als Ersatz für eine Statintherapie gesprochen wird, sollten wir sorgfältig beachten, dass die klinischen Studien sie bisher zusätzlich zu Statinen und nicht anstelle von Statinen verwendet haben. Also haben wir eigentlich keine klinischen Daten, die uns sagen könnten, ob sie sich als brauchbare Statinsubstitute herausstellen könnten.
Viertens , während das Sicherheitsprofil der PCSK9-Medikamente bisher vielversprechend aussieht, bleiben offene Fragen offen; insbesondere kann es sich als besonders kontraproduktiv erweisen, insbesondere wenn es um die kognitive Funktion geht, dass Cholesterin über einen langen Zeitraum hinweg auf ein extrem niedriges Niveau gebracht wird.
> Quellen:
> Nicholls SJ, Puri R., Anderson T., et al. Wirkung von Evolocumab auf das Fortschreiten der Koronarerkrankung bei mit Statinen behandelten Patienten. Die randomisierte Klinische Studie von GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.16.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von Alirocumab bei der Reduzierung von Lipiden und kardiovaskulären Ereignissen. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
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> Sabatin MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von Evolocumab bei der Reduzierung von Lipiden und kardiovaskulären Ereignissen. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stein NJ, Lloyd-Jones DM. Senken LDL-Cholesterin ist gut, aber wie und in wen? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.